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MDM2/p53反馈回路调控使乳腺癌细胞适应了快速生长

癌基因MDM2和p53形成一个负反馈回路,其中,p53作为一个转录因子,正向调节MDM2,MDM2通过促进p53降解,负向调节p53。然而,该反馈回路的机制,在癌症当中还是知之甚少的。7月30日,来自南开大学的研究人员在国际学术期刊《Journal of BioLogical Chemistry》发表一项乳腺癌研究新成果。这项研究报道称,HBXIP蛋白是癌症发展的一个关键癌蛋白。这一发现,为MDM2/p53反馈回路加速癌症发展的机制,提供了新的见解。

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抑癌因子p53是激活或抑制多个基因表达的一个转录因子,存在于大量的生物学过程中,在细胞周期停滞、衰老、凋亡和代谢中,起着至关重要的作用。P53依赖性凋亡的激活,可通过内部或外部的途径,导致线粒体凋亡的变化。癌基因MDM2在多种人类肿瘤中是过度表达的,它通过充当p53蛋白酶体降解的一个E3连接酶,调节细胞中的p53水平,包括与N末端疏水区的相互作用以及MDM2的酸性结构域,以促进癌细胞的生长。


MDM2能干扰p53介导的细胞凋亡和肿瘤生长停滞,这是MDM2的主要致癌活性。为了响应各种致癌和抑癌途径,MDM2的转录水平是上调的,并与癌症肿瘤恶性程度密切相关。许多研究表明,在大多数的肿瘤组织中,在mRNA水平MDM2表达是升高的,MDM2的转录是由两个不同的启动子控制,分别是P1和P2。据报道,p53蛋白作为一种转录因子,可在转录水平上调MDM2。然而,MDM2/p53反馈回路的调控机制,尤其是p53介导的MDM2转录,仍然是未知的。


在这项研究中,研究人员观察到,HBXIP蛋白的表达水平,与乳腺癌临床组织中的那些MDM2呈正相关。有趣的是,HBXIP能够在mRNA水平上调MDM2。HBXIP能够通过直接结合MDM2 P2启动子中的p53,增加MDM2的活性。引人注意的是,研究人员发现,在MDM2的启动子区,乙酰基转移酶p300被HBXIP招募到p53。


此外,该研究确认,HBXIP可增强MDM2介导的p53降解。在功能上,敲除HBXIP或/和P300,可抑制乳腺癌细胞的增殖,耗尽MDM2,或者p53的过度表达,可显著阻断HBXIP促进的乳腺癌生长。因此,该研究得出结论,在乳腺癌中,高表达的HBXIP,通过调节MDM2/p53反馈回路,可促进MDM2介导p53蛋白降解,从而导致乳腺癌细胞的快速生长。这一发现,为MDM2/p53反馈回路加速癌症发展的机制,提供了新的见解。


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