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唤醒潜伏的HIV

高效的抗逆转录病毒疗法(HAART)已经帮助数以百万计抵御人类免疫缺陷病毒(HIV)。不幸的是,艾滋病病毒具有一种内在的生存机制,可产生潜伏的、灭活的病毒库,其对HAART和免疫系统来说都是不可见的。

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但是现在,加州大学戴维斯分校(UC Davis)的研究人员已经鉴定出一种化合物,可激活潜伏的HIV,从而提供一种诱人的可能性:病毒可以被从沉默的病毒库驱逐出去,并完全治愈。更理想的情况是,这种化合物(PEP005)已经通过FDA批准。相关研究结果发表在最近的国际著名学术期刊《PLOS Pathogens》。


本文主要作者、医学微生物学与免疫学系主任Satya Dandekar说:“我们感到兴奋的是,我们已经为HIV的再激活和消灭,确定了一种出色的候选药物,它已经通过批准,并且正在患者中使用。这种分子有很大的潜力,可推进到转化和临床研究中。”


虽然HAART治疗方案已经相当成功,可降低新生儿的艾滋病病毒感染,恢复患者的免疫系统,并将病毒载量降低到几乎检测不到的水平,但是,这些疗法单独不能治愈这种疾病。一旦治疗停止,潜伏的病毒库就会重新激活,感染卷土重来。因此,患者必须无期限地继续治疗下去,从而构成了长期毒性的风险。


Dandekar:“我们已经取得了伟大的进步,但是到头来仍然有超过3000万人受HIV的折磨。如果没有药物,病毒可能在相同的威胁等级上卷土重来。因此,根除HIV是非常关键的。”


根除,意味着激活潜伏病毒,并摧毁它,一种叫做“休克和死亡”的策略,世界各地的研究人员一直致力于这一方法,但是寻找合适的化合物,一直是具有挑战性的。一个成功的分子必须精确靶定与HIV潜伏相关的蛋白质,而不会过度刺激免疫系统或大肆激活主开关蛋白,如NF-kappaB。这两种结果都会产生严重的副作用。


加州大学戴维斯分校的研究团队,成功地研制出PEP005——FDA批准的抗癌药物PICATO的活性成分,可增加患者血液中hiv病毒的激活,并显示低毒性。


然而,HIV是一种复杂的病毒,使用HAART治疗的临床医生发现,必须通过多种手段治疗艾滋病。除了PEP005,研究人员还测试了其他化合物。在这个艰苦的过程中,他们发现了另一种分子JQ1,可与PEP005协同作用,最大化地激活HIV。在一个试验中,单独使用PEP005可使HIV激活增加25倍;然而,当结合JQ1使用时,激活增加了250倍。


本文第一作者Guochun Jiang说:“一种单一的治疗是不够的,这就是为什么我们正努力通过两种不同的途径来打击艾滋病毒。因此,我们可以看到更戏剧化的病毒激活。”


Dandekar说:“首先,我们需要确定潜伏病毒激活剂的最佳组合。然后,我们必须帮助患者清除这些激活的细胞。仅重新激活潜伏期的HIV病毒是不够的。”


Dandekar指出,接受HAART治疗方案的许多HIV患者,有强大的免疫反应,这对于清除病毒大有帮助。她还认为,在发展中的艾滋病毒疫苗,可能给病人提供一个额外的优势。即使疫苗不能100%地有效防止病毒传播,但仍可以提高患者摧毁再激活病毒的能力。


然而,将PEP005和JQ1作为有效的HIV活化剂,仍然是在正确方向上迈出的关键一步。Dandekar说:“真正令人兴奋的是,PICATO中的这个分子已经过批准和正在患者中使用。它除了能够非常有效地再激活HIV,还能与其他潜伏病毒激活剂完美合作,而且,它的细胞毒性较小,不会造成重大的免疫反应。”


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