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干细胞领域里程碑成果“大盘点”

那是2011年秋季再寻常不过的一天,Madeline Lancaster忽然意识到自己培养出了一个大脑。在此之前的几个星期,她一直试图让人胚胎干细胞分化为玫瑰花环(rosettes)结构的神经干细胞。但她的细胞就是不肯贴上培养皿,发而形成了奇怪的乳白色球体。Lancaster经过仔细分析才发现,这些细胞自动形成了类似胚胎大脑的东西。

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Lancaster并不是第一个在体外培养出大脑的人。早在2008年,日本科学家就使胚胎干细胞形成了类似大脑皮层的分层球体。自那以后,这一领域迎来了蓬勃的发展。世界各地的研究者们陆续获得了类似眼、肠、肝、肾、胰腺、前列腺、肺、胃和乳腺的3D组织。这些组织可以模拟真实器官的一些结构和功能,因此被称为类器官。类器官有助于进一步理解人体发育,也可以作为疾病模型和药筛平台,甚至可能挽救受伤的器官。“这是干细胞领域近年来最引人注目的进展,”剑桥大学的Austin Smith说。


肠类器官


二十一世纪的第一个十年,干细胞领域迎来了制造类器官的热潮。其中,日本著名学者笹井芳树的成果格外引人注目,他先后培养出了大脑皮层、视杯组织和腺垂体。


干细胞学家Hans Clevers也在这一时期发表了自己的突破性成果,用干细胞生成了迷你肠。他和同事在柔软的基质中培养肠干细胞,模拟细胞外环境。这些细胞分化为多种类型,最终形成了类似小肠绒毛和隐窝的结构。 “我们惊讶的发现,这些结构看起来就像真正的肠子,”Clevers说。


目前,研究人员正在用这种肠类器官研究并模拟疾病,测试相关药物的治疗效果。


肺类器官


去年,发育生物学家James Wells用胚胎干细胞生成了类似人类肺部的微型器官。胚胎干细胞能够分化为几乎任何类型的细胞,可以生成更为复杂的类器官。研究人员在肺类器官中对幽门螺杆菌感染进行了研究,幽门螺杆菌是胃溃疡和胃癌的一个重要病因。


培养微型胃并不是一件容易的事,因为人们对胃的形成机制知之甚少。为此,研究人员测试了大量的生长因子组合,最终成功获得了直径大约3mm的人类3D微型肺,并且真实模拟了幽门螺杆菌感染的早期症状。


肾类器官


十多年来,复杂的肾脏结构一直吸引着Melissa Little。2010年她开始尝试将胚胎干细胞分化为肾单位的前体细胞。后来她发现,培养皿中的两类细胞会自发形成与胚胎结构类似的组织。


Little获得的类器官相当于胚肾,不是成熟的肾脏。她和同事正在进一步探索,希望得到更为复杂的肾结构。他们的最终目标是,类器官移植给小鼠之后可以成熟并生成尿液。Little指出,肾脏在代谢和排泄中起到了关键性作用,肾类器官在药物测试中是很有前景的。


肝类器官


许多患者等不到可移植的器官,最终因为肝功能衰竭而死。Takanori Takebe一直希望在体外培养出肝脏,解决这样的燃眉之急。


Takebe先将iPS细胞诱导成为肝脏前体细胞。胚胎中的肝脏前体细胞需要其他细胞的信号才能够成熟,Takebe认为这些支持细胞是必不可少的。他将人肝脏前体细胞与内皮细胞、间充质干细胞共同培养,成功获得了肝芽(liver buds)结构。这样的结构可以在体外生存两个月之久。


这些肝芽被移植到小鼠腹部之后,很快就连上了小鼠的血液供给。它们能发育成为成熟的肝细胞,生产肝脏特异性蛋白和进行药物代谢。接受了移植的肝功能衰竭小鼠,绝大多数都生存了下来。Takebe等人希望在四年内开展相关的临床试验。


类器官银行


虽然现有的类器官还只是做工粗糙的仿品,但它们比动物模型要好用得多。科学家们还在继续努力,建立更复杂更精致的类器官。


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