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抗血栓新药研发:我们一直在路上

血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率和致死率居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。

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中国科学院昆明植物研究所赵金华长期以来主要从事心血管活性天然产物的药理学机制研究及新药研发。记者近日获悉,在抗血栓新药研发的漫漫征途中,他们又获得了令人瞩目的进展。


共性缺陷如何克服?


科研人员告诉记者,血栓形成是指人体或动物在存活期间因某些诱因,血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块,或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物。


目前,血栓治疗主要针对凝血酶(凝血酶通常是特指凝血因子IIa,实际上还存在抑制其他凝血因子的抗凝药物)和血小板或凝血因子两个环节。由此治疗路径主要分为两类,第一种是抗血小板药物,可用于冠心病、心脑血管疾病的患者,预防冠状动脉和脑血管血栓的形成;还有一类药物则针对凝血酶,也就是人们常说的抗凝药,包括肝素和华法林。


“而这些临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。”科研人员告诉记者。比如经典药物肝素,虽然具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。


长久以来,科学家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等,在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。不过,这些药物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”,难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必需,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。


赵金华的研究的最大价值正在于此。


自2010年以来,赵金华和他的同事们开始对FG(Fucoslated glycosaminoglycan)类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究,在糖苷键选择性的FG解聚方法、化学结构修饰以及构效关系研究方面均已取得积极进展。


这项成果发表在《美国科学院院刊》(PNAS)。其中一位审稿人认为,这项研究“将优于研发避免新的抗凝药物在临床应用中的出血风险的抗血栓新药。此外,相关的化合物得到了很好的纯化和表征。总体而言,研究数据是可靠的、令人信服的”。


离新药还有多远?


“FG是岩藻糖化糖胺聚糖的英文缩写,是一种只能来源于海洋棘皮动物的糖胺聚糖类化合物。”赵金华解释说。


科研人员已经知晓,天然来源的FG具有非选择性的内源性Tenase(液体酶)抑制活性,然而30多年来,其确切结构尚未确定;此外因具有血小板激活活性,天然FG的实际应用价值有限。


赵金华研究组与秦红波、刘吉开课题组就此展开了合作研究。团队成员赵龙岩、吴明一等利用特殊技术利用制备了一系列来源于天然FG的寡糖化合物,并首次阐明了复杂FG的确切化学结构;通过构效关系比较研究,首次报道了强效抑制内源性Tenase系列纯化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。


“选择性Tenase抑制剂的发现不仅有利于进一步阐明生理性止血与病理性血栓形成的机制差异,而且具有重要的新药研发价值。”赵金华说。


“实验动物研究显示,FG九糖具有类似依诺肝素的抗血栓活性,在等效抗血栓剂量的高倍给药剂量下,依诺肝素可以显著增加大鼠出血量,而FG九糖则对出血倾向没有显著影响,由此证明了它具有重要的潜在应用价值。”赵金华说。


赵金华同时指出,FG九糖的特点是能够避免抗凝药物临床用药的出血危险,“这是相对于主要针对低分子肝素如依诺肝素等临床一线的新靶点抗凝新药的显著的优势”。


这项成果离新药研发还有多远?


成果发表后,赵金华和同事们紧锣密鼓地开始了抗血栓新药LFG的研发与注册申报,同时继续FG化学及药理学机制相关的学术基础研究。


他告诉记者,LFG新药项目的临床前药学与药效学研究基本完成,药代动力学与安全性研究正在委托临床研究公司进行,这些工作完成后即可向国家食品药品监督管理总局申报新药临床研究。而其后的I~III期临床研究完成后可申请新药证书与生产批文,其后则是上市与临床应用。


“这大概还需要三到五年的时间。”赵金华说。


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