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中科院上海药物所 首次发现G蛋白偶联受体分子识别机制

中科院上海药物研究所蒋华良课题组和王明伟课题组与美国、荷兰、丹麦等国科学家合作,提出了G蛋白偶联受体(GPCR)胞外段与跨膜区的动态变化模式,发现了该受体存在“开放”和“关闭”两种分子构象,从而为其本身以及其他B型G蛋白偶联受体的全长结构解析、功能研究和药物发现奠定了基础。相关研究7月31日在线发表于《自然—通讯》。

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GPCR与多种疾病相关,约有40%的现代药物以该类受体为靶点。胰高血糖素受体是B型G蛋白偶联受体家族的成员之一,在肥胖、糖耐量受损和Ⅱ型糖尿病的发病机制中扮演重要角色。此前,王明伟和美国南加州大学雷蒙德·史蒂文森率领研究团队,解析了胰高血糖素受体跨膜区三维结构,被誉为是GPCR研究领域的标志性成果。然而,胰高血糖素受体等B类GPCR的全长结构尚未被解析。


为此,蒋华良和王明伟带领研究团队,对全长胰高血糖素受体进行了分子动力学模拟研究和功能性实验验证,发现该受体存在开放态和关闭态两种构象:当有配体结合时,其胞外区与跨膜区相对独立,处于开放态;在无配体存在时,受体处于关闭态,说明胰高血糖素是以一种构象选择性方式与其受体结合的。


王明伟表示:“这是在G蛋白偶联受体上首次发现这种现象,或专业上所谓的‘分子识别机制’,对药物设计与开发所具有的重要意义显而易见。”此外,通过电子显微镜、氢氘交换和质谱等技术也确认了上述发现。


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