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俗解肿瘤免疫组合疗法

今天《Nat. Rev. Drug Discov.》有一篇讨论肿瘤免疫组合疗法的综述,讲述了以哨卡抑制剂为核心的各种复方可能。经过我外行的鉴定现在的复方可能虽然很多,但多数处于理论和探索阶段。早期的成功例子也相当粗糙(比如CTLA4+PD-1组合毒性很大)。

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另外现在的组合主要关注的是应答率,并没有优化免疫疗法最大的优势,即应答持久性。由于我对免疫学了解甚少,所以看的头昏脑胀。我估计很多非免疫学的读者会有同样经历,所以我今天就把这篇文章俗解一下。  


肿瘤细胞在发展过程中不断积累变异,所以不可避免地表达一些抗原,所以理论上应该被免疫系统清除。但肿瘤细胞在艰苦的生存环境下学会如何避免被免疫系统清除,除了激活免疫哨卡(check point)还有降低抗原表达、改变肿瘤免疫微环境、躲避细胞凋亡识别等几个主要途径。免疫系统对肿瘤的识别通俗地讲就如同男女婚嫁。


一男一女只是个基本条件(多数情况下),两个人是否能走到一起还得看很多其它因素。比如是否有房有车,这些相当于PD-1、CTLA4这样的哨卡。性格是否匹配、志趣是否一致相当于4-1BB、OX40这些免疫活化受体。改变这些因素的任何一个都能改变匹配程度,但很多时候需要同时改变两个以上的因素才能显著改变匹配程度。这也是这篇文章的核心,即如何开发I-O复方组合。有兴趣的读者可以看看文章的表1,列举了20多个影响免疫系统识别肿瘤和活化的受体。


有人问了为什么不把所有哨卡都抑制、所有激活受体都激活?问题是免疫系统威力巨大,过分激活后果不堪设想。2006年曾有一个CD28超级激动剂在一期临床把6个健康志愿者送进ICU,公司因此倒闭。连Yervoy和Opdivo的组合也毒性很大,很多人因无法耐受退出临床实验虽然应答也有显著提高。借用上面择偶的比喻,你如果把对方变得长相如周润发、财富如巴菲特、身材如史泰龙,这虽然满足您的条件了但这种高富帅吸引的人太多,容易产生严重副作用。


现在已经开始临床研究的组合包括和化疗、靶向疗法、以及不同I-O疗法的相互组合,机理包括降低肿瘤负担、增加肿瘤特异抗原、清除Treg和免疫抑制细胞(本身抑制杀伤T细胞)等。有些肿瘤通过表达PD-L1对靶向疗法耐受,所以加入PD-1抑制剂可以产生协同效应。有些生长因子如VEGF本身有免疫抑制功能,所以VEGF抗体和PD-1抗体组合可能效果更好。文章还提到其它一些具体例子。


另一个大方向是改变免疫微环境,比如前一段火热的IDO、TGFbeta属于这一类。延续上面的比喻,如果你没房没车但如果能把社会环境改回到70年代也可以,因为那时候的择偶标准不包括这些。还有一个方向是干扰细胞凋亡(apoptosis)。正常细胞凋亡是严格控制的,所以没有免疫原性,但如果干扰这个过程则可能令免疫系统认为有异常活动,产生免疫原性。有趣的是两个功能相反的细胞表面标记抗体(一个要求被清除,一个要求被保留)都能诱发免疫反应。


文章最后指出淋巴细胞在肿瘤组织的渗透(即渗透率越过越可能对I-O应答)和淋巴结构是免疫疗法成功与否的重要因素,应该成为以后诊断和治疗选择的标准。总之,免疫疗法非常复杂,还有许多需要搞清的东西,但似乎前景非常诱人。用James Allison的话来说我们终于找到了一个和肿瘤复杂程度匹配的治疗办法,那就是免疫疗法。但如何优化应答持久性这个关键问题文章没有讨论,希望以后会发现一些早期标记物以便开发应答持久的I-O药物。

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