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科学家发现高耐药基因突变提高细菌耐药能力

当你伸手去抓小甲虫时,它们会突然跌落在地,六足朝天,一动不动,多数人会认为它们被吓死了,这是昆虫的假死性现象。假死性是指昆虫受到某种刺激或震动时,身体卷缩,静止不动,或从停留处跌落下来呈假死状态,稍停片刻即恢复正常而离去的现象。

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科学家发现,不仅昆虫能假死,细菌也具有这样的特异功能。抗生素能够消灭导致难治尿路感染的大多数细菌,少数“休眠细菌”仍会存留在体内。因为许多抗生素的作用必须经过细菌的代谢过程,这些休眠细菌代谢过程变得非常微弱甚至停止,因此获得躲避抗生素杀伤的特异能力。这种能力学术上称为多重耐受性,是指一种令细菌处于休眠状态,不受抗生素影响的现象,处于休眠的细菌之后又能复苏,感染宿主。


美国杜克大学医学院学者曾经在2012年9月20号发表于Cell Reports的论文中,探索高耐药基因A(HipA)与多重药物耐受性的关系。深入了解HipA或许能提供一个解决耐药感染的方法。杜克大学医学院学者2015年7月29日《自然》杂志发表的一项研究表明,HipA的蛋白基因突变让细菌细胞更容易进入休眠状态。最新研究发现了HipA蛋白存在一种突变体,这种突变让这种分子的功能增强,诱发细菌产生多药耐药,导致尿路感染反复发作。研究解释了突变增强这一蛋白促进细菌的多重耐受性。


发生多药耐药与多药抗药不同(multidrug resistance),后者是指病原体改变它们的遗传组成对特异的药物产生抗药性。多药耐药的微生物通过改变生存方式,暂时关闭某些作为药物典型靶标的细胞功能,这种细菌不属于我们经常讲的超级细菌,对人类的威胁性相对较小。通常只有百万分之一的细菌会采用这种策略,要破解这些所谓的“休眠细菌”的形成机制特别困难。30年前,一些从事大肠杆菌研究的研究人员就发现HipA蛋白能驱动细胞进入休眠状态。最新研究表明,发生突变的HipA,变成HipA7可将休眠细菌的数量增加1000倍。


为明确HipA蛋白是否在人类疾病中发挥作用。杜克大学和东北大学合作对尿路感染患者多个大肠杆菌样本hipA基因进行测序,结果发现,20几个样本包含hipA7休眠细菌突变,随后证实正是这一突变导致患者反复感染。


奇怪的是,这些突变存在于负责翻转开关,使细胞处于休眠状态功能蛋白质之外。HipA只充当信号转导功能,启动其他蛋白质完成了驱动休眠的效应。HipA必须选择性地想少数细菌发送这些信号,否则所有细菌都会变得紧张。因此,HipA大多数时间都处于失活状态,与DNA和它的伙伴蛋白HipB一起被囚禁于一种复合物内。


为了看看他们能否解释hipA7突变的影响,杜克大学研究小组使用X-射线晶体学生成这一较大复合物原子水平的三维结构。当HipA活化传导信号时,它似乎是单体。但当它与HipB和DNA一起被绑定在复合物中时HipA是静息的,它与另一个自身蛋白形成了二聚体。这些二聚体锁定了这一复合物,也阻挡了HipA的活性位点。由于hipA7突变定位在两个拷贝的蛋白结合之处,它们实际上阻碍了二聚体形成。


现在研究人员了解了这一结构使得细胞能够在抗生素下存留及逃生的机制,他们就可以开始去探索一些新疗法来靶向这一特异的多药耐药机制。Brennan和Schumacher当前正在寻找一些能够让HipA失活的分子,使得它不再能够将细菌细胞转换至睡眠模式。


杜克大学医学院生物化学教授Maria A. Schumacher博士说:“这一蛋白通常在这一紧密的复合物中维持失活,只有当它被释放时才会激活。这些突变使得HipA更容易被释放,可以造成严重后果,促进细菌存留。”杜克大学医学院生物化学教授兼系主任Richard G. Brennan博士说:“这一研究发现提供了一种克服细菌抗多药耐药的新思路,如果能设法阻断HipA蛋白的功能,则能唤醒这些休眠的细菌,或者阻止进入休眠状态,避免这些细菌产生抗多药耐药。”


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