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酵母三元复合物在TORC1信号通路中的功能及其分子机制

7月24日,国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心(上海)丁建平研究组和瑞士Fribourg大学De Virgilio研究组的一项最新合作研究成果,该研究工作揭示了酵母Ego1-Ego2-Ego3三元复合物在TORC1信号通路中的功能及其分子机制。

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mTORC1蛋白复合物通过感受和整合外界生长因子、能量状态和营养水平等信息,在生物体生长发育和细胞自噬等过程中发挥重要的调控作用。mTORC1信号通路的失调会引起多种疾病包括癌症和肥胖症等。氨基酸等营养物质是mTORC1的重要激活因子,但是氨基酸信号是如何被mTORC1感知并激活mTORC1活性的分子机制还不清楚。


丁建平研究组长期从事mTORC1信号通路调控的分子机制研究,先后测定了mTORC1信号通路中一些重要调控蛋白包括Rheb、TCTP和S6K的结构,揭示了它们在mTORC1信号通路中发挥生物学功能的分子基础。近期又完成了酵母TORC1信号通路中重要调控Ego3同源二聚体的晶体结构测定和功能分析(Structure,2012)。


在该研究工作中,丁建平研究组的副研究员张天龙与瑞士Fribourg大学De Virgilio实验室的Katie Powis等合作,对酵母TORC1信号通路开展了进一步研究,鉴定出一个新的调控蛋白Ego2,与Ego1和Ego3蛋白共同参与氨基酸介导的TORC1信号通路调控。通过测定Ego1-Ego2-Ego3三元复合物(EGO-TC)的晶体结构及体外和体内功能分析,发现EGO-TC作为骨架蛋白发挥功能,在氨基酸等营养物质的激活下招募和调控Gtr1-Gtr2复合物在囊泡上的定位,进而招募并激活TORC1复合物。


这些研究结果进一步加深了氨基酸等营养物质对mTORC1信号通路的调控机制的认识,将有助于阐释与mTORC1的功能异常相关疾病的发生和发展的分子机制,并且为基于mTORC1信号通路的药物设计提供了重要信息。


上海光源17U线站和国家蛋白质科学研究设施(上海)19U线站的工作人员在实验数据收集中提供了支持与帮助。该项研究工作得到基金委和中科院项目的支持。

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