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神经胶质“换工种”,脑内变身神经元

你也许有过不慎切伤手指的经历:即便伤口深及运动神经末梢,在愈合之后手指的功能还是能逐渐好转。这是因为那些受损的周围神经细胞能够再生。然而,若是不幸伤到了中枢神经系统,比如脊髓,使基本无法再生的中枢神经元遭受损坏,除了放任它们死去,人们还能做些什么呢?

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大鼠的神经元(绿色)和星形胶质细胞(红色)。研究人员希望找到一种方法,在中枢神经元受损时将神经胶质转化为新的神经元,以代替受损的神经元发挥作用。图片来源:medicine.tcd.ie


科学家们正试图找到“曲线救国”的答案。


建立神经元“储备军”


当伤害无法避免时——无论是遭受中风、脊髓外伤,还是罹患阿兹海默症、帕金森症等神经退行性疾病——培养、调用神经元“储备军”进行治疗成为研究者们优先考虑的策略。


这种策略下,一种思路是设法促进人体自身的干细胞更多更快地“成长”为想要的神经元。但人类中枢系统中的神经干细胞非常稀有,并且只分布在海马区等特定的地方,可谓远水不解近渴。


人们耳熟能详的干细胞疗法,则采取另一种方法:先在体外培养出神经干细胞,将加上合适的诱导因子,然后送往患处开始工作。这方面的研究已初见成效,所需的干细胞既可以来自胚胎干细胞,也可以是对患者体细胞“重编程”形成的。只是,这种方法避免不了繁杂的体外培养和细胞植入的过程,这给治疗带来了许多不便,更是修复脑部病灶时的主要障碍之一。


于是,第三条路应运而生:研究者们试图有针对性地“调用”大脑或脊髓中其他类型的细胞,让它们省掉退分化回干细胞状态的步骤,直接“变身”成为神经元。这种听上去异常神奇的思路,又被称为“诱导神经元重编程”(Induced Neuronal Re-programming)。


Ascl1:神经胶质的“变身器”


谁能完成这样的蜕变呢?在神经系统里所有的细胞中,除去神经元,剩下的都是神经胶质(Neuroglia)。它们虽然不直接参与神经元间的“通讯”,但数目并不比神经元少。不少科学家将它们视作加入神经元“储备军”的潜力股。自2002年起,就有研究者们陆续发现,一些转录因子的组合能在体外诱导特定胶质细胞发育成神经元[1]。“将其它类型功能性细胞直接转分化为神经细胞,为我们提供了重编程-定向分化以外的另一种获得功能性神经细胞的方法。”中科院神经科学研究所程乐平评论说。


话虽如此,但要在完整的大脑内高效实现这样的“变身”,仍是一项艰巨挑战。而中国研究者们踏出了迎接这项挑战的第一步。


前不久,程乐平研究组与北京师范大学脑与认知科学院的章晓辉研究组在《神经科学杂志》(The Journal of Neuroscience)上发表新论文称,仅仅通过转入一种名为Ascl1的转录因子,就足以让幼年和成年小鼠多个脑区中的星形胶质细胞(Astrocyte)转变为神经元。“星形胶质细胞是一类广泛存在的脑内胶质细胞,它们在数量上远远超过神经元。”章晓辉介绍说。


他们将目光锁定在Ascl1上——这种转录因子主要在神经前体细胞中表达,与其他转录因子共同决定多能前体细胞到神经元的分化命运。“我们的研究采用腺病毒(AAV)转染的方式,将单个转录因子Ascl1特异地在大脑的中脑区、纹状体与皮层区的星形胶质细胞中表达。”章晓辉表示,“结果可高效地实现将星形胶质细胞直接在体转分化为神经元。”

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研究者发现,在星形胶质细胞中转入单个转录因子Ascl1,能够让它们直接在所在小鼠脑内转分化,成为神经元。


“变身”后的神经元,神形兼备


不过“变身”归“变身”,本是星形胶质细胞的神经元,能不能担当正常神经元的角色?“神经元最重要的两个功能特征是发放‘全或无(all or none)’ 的动作电位和形成神经元间信息传递的突触连接,这是鉴定功能性神经元的‘金标准’。”章教授告诉科学人,“通过在急性脑片中电生理记录上百对神经元,我们最终寻找到了其中1个转分化神经元输出的γ-氨基丁酸(GABA)能突触,这直接证明了在体转化神经元整合于神经环路并参与神经信息传递。”


尽管技术还有待优化,但这项研究“建立了一种新的在体(in situ)转分化、获得功能性神经元的高效方法。”章晓辉总结说,“这为实现疾病脑或创伤脑中在位完成神经修复提供了一个重要途径。”


当然,后续研究还任重道远,这个系统的性能还值得进一步的探究。“我们将进一步研究这些转分化而来的神经元是否参与编码感觉信息、参与学习记忆和控制行为、或改善相关神经性疾病的病理症状。”章晓辉说。


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