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人工改造核糖体可以将细胞变成“化工厂”

通过劫持细胞的蛋白质合成系统,合成生物学家们开发出了一个工具,可以用来理解抗生素的合成和作用过程,而且可以改造细胞成为特制的“化学工厂”。美国伊利诺伊大学的生化学家Alexander Mankin领导的一个包括生物工程学家的团队,成功改造了细胞内的重要分子机器核糖体,这个研究可能推动合成生物学的继续发展。

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几乎所有的生命都非常依赖蛋白质合成机器核糖体(ribosome),这个巨大的蛋白质分子机器日夜不休地进行着蛋白质的合成工作。通过读取信使RNA分子模板来获得信息,指导不同类型氨基酸按照信息来排列组合,最终合成出氨基酸链(多肽),这些氨基酸链会继续被转运、修饰、折叠,并最终形成功能蛋白并到达自己的目的地。蛋白质是细胞的功能单位,其意义自不用赘言,因此功能正常的核糖体对于细胞非常重要。核糖体这个巨大的分子机器的工程改造并不容易,因为改造不能与标准的原型差异太大,否则细胞会死亡达不到预期效果。而且,经过工程改造的核糖体可以做到研究者所期望的事情,但是往往会“忘却”正常核糖体的部分功能。


核糖体是非常大的功能单位,是一个包括了很多RNA和蛋白质的复合体。RNA占到核糖体很大的比例,而且也被认为与核糖体功能密不可分,甚至直接参与了蛋白质合成的催化过程。研究者们希望能够分出这个大复合体的一部分,使其单独发挥功能,或者加入一些非自然的部件,使得工程改造的核糖体可以做一些不同的事情,比如在蛋白质合成过程中掺入非自然的氨基酸(人工合成或者修饰后的氨基酸),合成出来的这种非自然的多肽可以在制药行业有一定意义。


核糖体实际上由两个差异很大亚基构成,一个大些的亚基,一个是小些的亚基。在核糖体即将开始工作时,两个亚基结合起来,完成工作然后分开,并且不断这样循环。每个亚基下次工作碰到的亚基可能是之前没有遇到的。如果使用蛋白质工程改造一部分亚基,那么一般自然、一般人工改造的亚基就可以合成带有非天然氨基酸的蛋白质,但是正常蛋白质的合成也会受阻。


Alexander Mankin的研究组的设想是,同时改造两个亚基,让它们在一起发挥作用。他们用了几个月的时间尝试找合适的RNA分子,可以将两个改造后的大小亚基永久性地连接在一起,并使用大肠杆菌来筛选出能够工作的这些被RNA分子连着的工程改造核糖体。最终他们发现了一种改造后的核糖体可以支持大肠杆菌细胞的生长,虽然生长的很慢,但是起码这些改造核糖体能够与正常核糖体一起发挥效用。


这个研究开启了合成生物学的新世界:通过RNA分子连接的两个人工改造亚基的核糖体,能够在大肠杆菌中工作,而且不会损伤细胞的其他功能。利用这个改造的核糖体,可以让大肠杆菌细胞做很多的事情,比如研究深入研究核糖体的机制,研究抗生素和核糖体的相互作用,如果进一步扩展细胞的遗传编码方式,可以用这些工程改造的核糖体来合成新的多聚物或,可能将细胞转化成多用途的“细胞化工厂”。


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