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老年痴呆药物曙光初现

在数年的失望后,日前发布的临床试验结果显示,抗体疗法可能为阿尔茨海默氏症(又称老年痴呆)患者带来小的改善。

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这两种药物——礼来公司的solanezumab和百健公司的aducanumab均靶向在阿尔茨海默氏症病人大脑中堆积的β-淀粉样蛋白。考虑到对抗淀粉样蛋白的抗体药物在针对阿尔茨海默氏症的每项试验中都以失败告终,很多研究人员质疑最新成果能否经得起检验。两项成果的细节在于美国华盛顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上得以展示。


总部位于印第安纳州首府印第安纳波利斯的礼来公司称,在一项包含了440名参与者的试验中,solanezumab看上去使轻度阿尔茨海默氏症患者的认知衰退减缓了约30%。在18个月里,这些病人精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中患有相似水平阿尔茨海默氏症的参与者在仅仅12个月中所经历的恶化程度。


礼来公司此次可谓侥幸获胜。2012年,该公司报告说,连续18个月服用solanezumab的病人和服用安慰剂的病人之间没有出现差异。不过,当公司重新分析此次试验时,发现在试验开始时症状轻微的参与者有了微小的改善。礼来继续进行了6个月的试验,并且开始让此时病情更加严重的440名对照组成员服用solanezumab。


礼来在此次会议上展示,让较晚启动的一组服用该药物减缓了他们的认知衰退,以便同整项研究全程接受治疗的440名患者的衰退速率相匹配。这表明,该药物靶向的是阿尔茨海默氏症的根源,而不仅仅是缓解其症状。


总部位于华盛顿的百健公司展示的结果表明,服用中等剂量的药物aducanumab减少了23位病人的淀粉样蛋白,但临床益处并不具有统计学上的显著性。今年3月,公司报告说,27位连续一年服用高剂量药物的患者同接受安慰剂的人群相比,表现出明显较小的认知衰退并且在其大脑中拥有较少的淀粉样蛋白聚集。


两项成果都为“淀粉样蛋白假设”提供了支持:淀粉样蛋白在脑部的堆积是阿尔茨海默氏症的一个起因而非影响,同时将它们移除能阻止疾病。“我们在朝着正确的方向缓慢前行。”纽约西奈山医学院神经生物学家Samuel Gandy说,之所以有这么多欣喜的成果,是因为事情已经悲观了如此之久。


Solanezumab在此前的一些实验中失败了,而制药公司辉瑞和强生在2400人的试验中失败后,于2012年停止了对其抗体药物bapinezumab的研发。去年12月,瑞士罗氏制药公司中止了一项针对其抗体候选药物gantenerumab的3000人试验,尽管它此次展示的成果表明,服用的最高剂量药物至少已进入大脑并且减少了病情进展较快的患者中淀粉样蛋白的数量。


考虑到临床试验的规模相对较小,专家们带着有节制的兴奋对这些成果表示欢迎。不过,礼来公司的阿尔茨海默氏症研究人员Eric Siemers非常乐观。“solanezumab的效果很好,这令我大吃一惊。”他说,延缓病情恶化的前景非常好。


2013年,礼来启动一项更大规模的solanezumab三期试验,招募了2100名出现轻微症状并且在脑部有淀粉样蛋白堆积的病人。公司将在2016年结束这项研究。去年12月,百健公司称,将启动一项包括2700名参与者并且持续18个月的三期试验。


南加州大学阿尔茨海默氏症研究人员Lon Schneider对在药物和“淀粉样蛋白假设”得到很好地验证前启动大型试验的决定提出质疑。注意到行为干预措施如饮食和锻炼对阿尔茨海默氏症的减缓程度已被证实同任何药物差不多,“为何会有如此多的抗体,而没有一种迄今为止被证明有效?”


不过,并非每个人都赞同这一观点。“现在是大胆前进的时候了。”华盛顿大学神经学家Randall Bateman说,“我认为,从人类遭受痛苦的角度来说,推迟的代价要比前进并主动出击的代价昂贵很多。”


Bateman正主导一项试验,即在160位具备患有阿尔茨海默氏症遗传风险但未出现症状的18~80岁人群中测试礼来的solanezumab和罗氏的ganetenerumab药物。这是试图确定通过在大脑被损坏前摧毁淀粉样蛋白能否预防该疾病的诸多努力中的一项。这种大脑损坏会在几十年里发生,而很多阿尔茨海默氏症研究人员怀疑,抗体试验已经失败,因为它们治疗患者时已经太晚。


这种假设被礼来的发现所印证,即只有轻度症状患者才能从solanezumab中收益。位于亚利桑那州菲尼克斯的班纳阿尔茨海默氏症研究所执行主任Eric Reiman介绍说,最新成果还首次在人类中展示了减缓淀粉样蛋白堆积能延缓认知衰退。


这很重要,因为美国食品药品监督管理局已经表态,在没有足够临床益处证据的前提下,将不会批准阻止淀粉样蛋白堆积的药物。正在主导一项已在大型试验中失败的罗氏公司抗体药物crenezumab试验的Reiman说,如果一家制药公司能证明淀粉样蛋白堆积和阿尔茨海默氏症病情恶化之间的原因和影响,所有公司都将受益。


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