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免疫细胞基因编辑给癌症和艾滋病带来希望

人类中的很多突变都与基因突变相关。例如,白化病是因为酪氨酸酶基因上的点突变导致酪氨酸酶功能异常,从而导致了黑色素合成障碍。还有一些病症涉及到多种基因突变导致的功能障碍。如果能够使用某种精确的基因编辑方法,修补这些基因突变,从理论上讲,就可以一定程度缓解病情。而人类T细胞的基因突变导致其功能异常,会导致很多病症的出现或者加重。

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针对T细胞的基因改造,对于癌症的免疫治疗、艾滋病、免疫缺陷病、自身免疫病,都可能会带来新的希望。美国加州旧金山的科学家们使用CRISPR/Cas9系统成功精确改造了人类T细胞基因组,相关进展发表在《美国科学院院刊》。他们利用Cas9对初级淋巴细胞的成功精确改造,是基因工程治疗真正用于疾病治疗的开端,具有里程碑式的意义。


针对T淋巴细胞的基因改造的设想早已提出,并且从理论上,科学家们认为改造T淋巴细胞可能可以用于癌症等多种疾病的治疗。然而,改造T淋巴细胞的基因组并非易事,只有很少的细胞能够完成基因组编辑。基因改造系统需要敲除T淋巴细胞内的一些基因,加入一些基因进入基因组,还需要修复一些突变的基因位点。


最新的这个研究,使用Cas9系统,引起CXCR4蛋白的编码基因被随机插入碱基或者碱基丢失突变,而表达降低。这种CXCR4蛋白是HIV病毒识别T淋巴细胞的关键因子。而且,他们还使用Cas9系统精确引入碱基突变,可以在初级淋巴细胞中改造CXCR4和PD-1的基因。可以导致这两种蛋白质表达下降。PD-1蛋白的表达下降可以导致T淋巴细胞更好地识别恶性癌细胞,增加免疫系统的抗癌能力。实验使用的Cas9系统的核酸酶(RNPs)是在细胞外组装完成的,然后使用电击穿孔的方法,导致细胞膜增加通透性,核酸酶进入细胞后完成基因改造。


通过Cas9改造后,有大约40%的细胞CXCR4蛋白表达下调。使用深度测序的方法分析这些细胞的基因组发现,他们的Cas9改造实现了20%的基因编辑效率。即使用50pmol和100pmol的同源定向修复模板(HDR),分别可以到达22%和18%的细胞被成功改造并蛋白表达下降。这表明了这个系统可以很高效完成针对T淋巴细胞的基因组改造(基因敲除和基因嵌入)。针对改造成功和未成功改造的T淋巴细胞,使用针对低CXCR4表达量的特性选出那些基因编辑过的细胞。富集之后的细胞,通过某些处理,再重新导入人体,可能可以作为抗肿瘤或者艾滋病的新的免疫治疗方法。


使用Cas9系统针对T淋巴细胞基因组的精确改造,比起针对胚胎的基因改造的伦理问题更小。因为,改造的这些细胞一般不会传递到下一代,因此审核不会太严格。此外,还有很多医药公司等着这样的基因改造,而针对T淋巴细胞改造后设法输入人体的研究已经有了很多的技术积累。这个研究的作者们认为,在更加严谨地完成基因改造和充分考虑安全性之后,就可以很快用于临床的实验,因此在治疗癌症、艾滋病和自身免疫病等领域将会有着非常光明的前景。


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