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来自鼠疫致病的毒素有可能成为抗癌药物

最近发表在《Nature Communication》的一个研究发现,来自致病菌(耶尔森氏鼠疫杆菌)的毒素Afp18能够影响细胞内的RhoA蛋白,导致肌动蛋白Actin的组装和降解的动态过程无法完成,并进一步影响细胞分裂,以及细胞转移。研究人员认为,癌细胞的转移也依赖于激动蛋白的动态组装以及降解,因而,这种毒素蛋白Afp18可能可以作为一种潜在的抗癌药物。

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耶尔森氏鼠疫杆菌(Yersinia)是一种致病菌,能够造成人类的淋巴腺鼠疫(黑死病)和消化道的严重感染。德国弗莱堡大学的科学家们研究了鼠疫杆菌家族的某一种菌鲁氏耶尔森菌,这种菌能造成鲑鱼的红嘴病( redmouth disease)。这种病给渔业带来了很大的经济损失。这个研究组通过基因组测序分析发现,这种菌的基因组能编码一系列蛋白,形成一种毒素显微注射的机制,利用这种机制,这种鼠疫菌能够将一种毒素分子Afp18注射进鱼类或者人类细胞。实际上这种Afp18是一种酶,能够导致RhoA蛋白(GTP酶)失活。RhoA蛋白在鱼类细胞以及人类细胞中有着重要作用。比如,RhoA控制着肌动蛋白(Actin)的组装和降解。肌动蛋白不仅与细胞分裂相关,还与癌细胞的移动和转移相关。


实验人员将Afp18注射进入斑马鱼的胚胎中,他们发现胚胎细胞的分裂停止了,胚胎的发育也停止了。因为受到Afp18的影响,激动蛋白Actin的动态组装以及降解不能正常进行,因而细胞分裂无法进行。通过进一步分析,他们发现,Afp18能够导致一种糖分子(N-乙酰葡萄糖胺)结合到RhoA的酪氨酸34上面,造成RhoA的结构发生变化,最终导致RhoA失去活性。他们还使用了X射线衍射的方法,解析了Afp18转移N-乙酰葡萄糖胺修饰RhoA蛋白的结构。对比之前已经发表的RhoA结合GDP/GTP的结晶结构,研究者发现了在正常态的RhoA的一个起重要作用的多肽环区域结构发生了很大变化。结构变化的RhoA蛋白无法正常完成结合GDP/GTP的生理过程,但是并不影响下游的Cdc42信号通路。


这个研究从分子机制上发现了,来自致病菌的毒素蛋白Afp18能够作为一种糖基转移酶,可以修饰细胞内的重要蛋白RhoA,并导致肌动蛋白的组装降解过程受到影响。在斑马鱼胚胎的实验证明,斑马鱼胚胎对毒素非常敏感,可以作为毒素蛋白实验的模式材料。这种Afp18能够通过其糖基转移酶功能,特异性修饰RhoA导致肌动蛋白功能异常,进而有可能能够成为一种非常有前景的分子针对癌症转移的抗癌分子。


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