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为什么有些临床试验会提前终止?

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新疗法临床试验提早结束的成因往往模糊不清。


新疗法的研发之路就像一场马拉松,在起跑线上摩拳擦掌的运动员远比踉跄地冲过终点线的要多,在投入市场使用之前,许多研发试验中途便退出了角逐。据报道,约12%临床试验提早终止。探求其中的原因也许能减少试验提前终止的发生。


但是,本月初一组生物信息收集员发表的文章指出,相关的数据并不容易获得。主要原因是:在国家医学图书馆(the National Library of Medicine)运作的一个临床试验注册库ClinicalTrials.gov仅仅160字符的填写栏上,公司可以键入任何他们想输入的信息。


通过对注册库中3122个提前结束的临床试验进行分析,加拿大多伦多大学(the University of Toronto in Canada)系统生物学、遗传学家Frederick Roth指出,“这就像是一团糟,”终止的原因各种各样、混乱不清,从“决定此时实验不能继续进行”到“严重急性呼吸综合征(SARS)在亚洲和加拿大流行。”


在哈佛大学(Harvard University),Roth和两位本科生的研究项目的创立可以说是个偶然。起初,他们只对药物之间或药物与基因之间产生的不良相互作用感兴趣。他们决定在美国临床实验数据库ClinicalTrials.gov上进行被他们称为“amateur pass”的测试。


但他们的研究并没有得出什么成果。研究终止的原因如此繁多而且含糊,以至于激发Roth和他的学生开启新的研究项目:通过对简介中给出的信息进行分门别类,归纳到各项“种类框”(“buckets”)中,如试验经费、伦理因素、商业决定,由此分析试验终止的原因。他们发现目前试验终止最常见的原因是参与人数不足,约占总数1/3。约11%试验由于未能建立疗效而终止。Roth和他的学生一共划分出35个类别,其中包括“失去兴趣”、“不适当的设计”和“关键人物缺失”(在一个案例中,进行膝关节手术试验的骨科医师迁居别处。)临床实验数据库ClinicalTrials.gov主任Deborah Zarin也同意“试验终止涉及的因素很多”。


在一个生命科学预印本网站BioRxiv在线发表的一篇新研究中,Roth和第一作者Theodore Pak,一位西奈山伊坎医学院(the Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City)攻读理学/医学双博士学位研究生,建议ClinicalTrials.gov在试验提早结束时,通过对主办者提出问题的方式,以此提高透明度。问题包括:试验是否曾经开始、数据是否经过检验、临时有效性或安全性检验是否起作用。


Zarin欢迎Roth对各种原因进行深入探讨,但对他们建议向主办者提出的问题有所保留。Zarin认为,安全性和有效性往往难以相互分离。Zarin对分辨试验终止是由于科学原因或其他原因尤为感兴趣:在今年五月,Zarin等人在PLOS ONE杂志上指出905个在ClinicalTrials.gov上登记的试验其中68%终止的原因并不在于试验中收集的数据。只有1/5的试验终止是源自实验数据安全行或有效性,其他的并没有给出原因。


瑞士巴塞尔大学医院(the University Hospital of Basel in Switzerland)临床流行病学家Matthias Briel指出,另一个不确定因素是,由于入口没有及时更新,许多终止的试验并没有在ClinicalTrials.gov或其他数据库上列明。加上试验终结时填写的一些模糊原因,Matthias Briel从Roth的文章中推测“人们也许从这些数据库上提取信息,无意识间将一些不确切的信息,甚至是偏见带入自己的研究中。”


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