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揭示重要转运蛋白晶体结构

 细菌可以把很多的东西发送到超越自身边界之外的世界中去:向它们种族的其他成员传送信号,向它们的敌人投放毒物,发出欺骗性的指令操控它们感染的宿主细胞。然而,在此之前它们必须首先让这些货物跨过它们自身的细胞膜,许多的细菌进化出了一些专门的结构和系统来发动一些蛋白质完成这些工作。

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来自洛克菲勒大学的研究人员确定了一种简单但从前未探讨过的细胞泵的结构,这一细胞泵控制了蛋白质通过细菌细胞膜。研究成果提供了让细菌能够操控环境的结构机制的一些新见解。相关论文发表在7月23日的《自然》(Nature)杂志上。


领导这一研究的是洛克菲勒大学膜生物学和生物物理学实验室负责人、霍华德休斯医学研究所研究员陈觉(Jue Chen)教授。陈教授早年毕业于上海同济大学,2002年受聘于普渡大学建立自己的实验室以麦芽糖转运体为实验室的主要研究发现。2008年成为霍华德休斯医学研究院研究员。


2014年受聘于洛克菲勒大学。当前研究主要集中在探明细胞膜上转运蛋白的结构和功能上,在Nature、Science等顶级期刊上发表多项重要研究成果,她的研究有可能对治疗癌症和纤维囊泡症起关键作用。


陈觉说:“这一称作为PCAT的细胞泵是由一个蛋白构成,它是一种能够识别、处理自身货物,然后燃烧化学燃料将这一货物泵出细胞外的一体化机器。这一新的原子水平的结构第一次解释了这三种功能之间的联系。”


在许多类型为细胞所需而进出细胞膜的分子中,蛋白质是最大的分子。PCATs专门负责将蛋白质泵出细胞,由于它们是单分子机器,可独立或是在某些细菌中与两个伙伴蛋白协同发挥作用,因此它们是最简单的细胞泵系统。


每个PCAT分子都有三种结构域,各个结构域均有两个:第一种结构域识别它携带的打上标记的货物;第二种结构域结合并燃烧ATP,ATP是一种在其原子键中存储着能量的分子;第三种结构域则形成了一个跨越细胞膜的通道。以往的研究已确定了前两种结构域的结构,但关于第三种结构域的结构以及这些组件如何协同作用的细节仍然是个谜。


论文的第一作者、实验室博士后David Yin-wei Lin说:“此时此刻,我们都不清楚有多少PCATs存在,尽管我们预计它们的数量众多,因为每一个都专门负责一种特定的货物。在这项研究中,我们将焦点放在了PCAT1上,它负责转运一种功能未知的小蛋白。为了了解得到来自ATP的能量后PCAT1改变形状的机制,我们检测了两种状态下:即有无ATP时的PCAT1结构。”


研究小组纯化并结晶了来自嗜热细菌热杆梭菌(Clostridium thermocellum)的PCAT1蛋白。为了确定这些晶体的结构,他们利用了一种叫做X-射线衍射分析的技术。首个确定的无ATP的PCAT1蛋白结构揭示出了一个惊人的特征:它由一个大的含水中心通道,为亲水蛋白提供了一个天然的环境。识别货物的结构域护卫着进入这一通道的两个侧孔,起着检票员的作用。在将蛋白质引入这一通道中去之前,这一结构域上的一些位点可以识别和剪去货物的标记。


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