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英夫利西单克隆抗体临床应用

自2007年国家食品药品监督管理总局批准英夫利西单克隆抗体(infliximab,IFX)应用于CD治疗后,该药在我国临床使用已接近10年。中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组曾分别于2008年和2011年制订了IFX治疗CD推荐方案及修订版,用于指导临床的规范化用药。


随着在应用过程中的经验积累,目前对IFX的认识已不仅局限于适应证和禁忌证的把握,而且还扩展到使用方法的规范化和不良事件的预防等方面。对于近年来在用药过程中逐渐凸显的一些热点问题,如IFX在疾病早期的应用,与免疫抑制剂联合应用及利弊,在特殊人群或状态(乙型肝炎、妊娠和肿瘤患者)下的应用与注意事项,我国专家亦各有心得。为此,2014年12月12日国内部分消化病专家就IFX临床应用的热点问题进行了讨论,现将讨论意见小结如下。


一、IFX在CD早期的应用


目前IFX对CD的治疗策略包括“升阶梯式”和“降阶梯式”两种方案。“升阶梯式”治疗策略着重于传统治疗方法无效或不耐受时再考虑IFX治疗,而“降阶梯式”治疗策略则强调在CD早期即予以IFX治疗。由于两种治疗策略各具利弊,究竟那种方法更具优势,国内外专家对此争议不断。Sandborn的研究表明,在新诊断且未曾使用过糖皮质激素和免疫抑制剂的CD患者中,采用“降阶梯式”方案能获得更高的肠道黏膜愈合率,且随访2年发现手术率和住院率更低。但在当下的临床实践中,“降阶梯式”治疗方案并非是大多数CD患者的首选方案,可能存在过度治疗、医疗费用过高,以及药物毒性和不良反应叠加等大多数临床医师所顾虑的问题。目前认为,在特定的临床条件下,CD早期应用IFX可能获益更大。


在本次讨论会中,部分专家肯定了早期应用IFX能更有效地诱导CD缓解,提高肠道黏膜愈合率,但基于国内现状,需充分考虑IFX的费用-效益比问题。对于新确诊病例应行全面评估,对存有会导致不良预后的“高危因素”患者可考虑早期应用IFX。与会专家认同《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年,广州)》中将下列情况列为预后不良的高危因素:①合并肛周病变,②广泛性病变(肠道累计长度超过100cm),③伴食管、胃十二指肠病变,④发病年龄轻,⑤首次发病即需要糖皮质激素治疗者;并同意在以上这些临床情况下,优先推荐使用生物制剂。部分专家则建议,对具备2项以上高危因素患者推荐力度应更大。


除上述高危因素外,结合复习国内外文献和国内应用经验,与会专家们总结归纳了下列临床情况可作为优先推荐使用的指征。①消化道出血;②广泛结肠受累;③起病年龄<30岁;④有肠外表现和多系统累及者;⑤有妊娠愿望的育龄期患者(可在妊娠早中期使用);⑥有激素使用禁忌者;⑦手术后短期内疾病复发者;⑧处于生长发育期的青少年。通过早期应用IFX能尽早控制上述患者疾病活动程度,以期改变疾病病程,最大程度地减少并发症和致残率。此外,对于部分初发且无糖皮质激素和免疫抑制剂应用史的患者,若患者有意愿使用IFX亦可推荐早期应用。


二、IFX与免疫抑制剂联合应用之利弊


近年来,临床医师对患者的治疗目标亦不断发生演变。CD的药物治疗目标已从昔日的诱导和维持临床缓解,演进为追求无糖皮质激素缓解、肠道黏膜愈合、长期维持缓解且无并发症、肠道功能接近正常等更高要求。与会专家均同意,早期、足量应用免疫抑制剂,足量规律性应用IFX且联合免疫抑制剂是实现上述治疗目标的有效途径,免疫抑制剂的剂量仍应遵循个体化的原则。有专家认为,欧美国家采用IFX与免疫抑制剂联合治疗已成共识,许多大型临床研究中业已证实联合治疗较单用IFX或免疫抑制剂能获得更高的有效率、更低的手术率和住院率。同时,与会专家一致认为,应关注长期联合应用会增加CD患者机会感染风险和年轻男性患者肝脾淋巴瘤发生率,包括深部真菌感染、顽固性带状疱疹,以及我国相对多见的潜在结核激活等,均会对患者造成二次打击。一部分专家认为,长期联合治疗方案并不适用于所有CD患者,但对出现IFX抗体的患者可能具有优势,可通过检测患者体内IFX血药浓度、有无IFX抗体来决定是否需要实施长期联合治疗。若患者体内IFX血药浓度达标且无IFX抗体产生,则暂时无需联用免疫抑制剂。当CD患者体内IFX血药浓度>5mg/mL,则推荐IFX单药治疗;而当IFX血药浓度<1mg/mL时,需要加用免疫抑制剂联合治疗,并在两药联合使用后6个月复测IFX血药浓度和IFX抗体,以便决定进一步治疗计划。总体而言,联合治疗方案目的在于使患者达到更高的治疗目标,同时不能忽视长期联合治疗可能带来的不良反应,故在遵循“个体化”治疗方案的同时应加强监测和复查。


何时停用联合治疗方案以及停用药物顺序,是本次会议讨论的另一个热点问题。2011年世界胃肠病组织(World Gastroenterology Organization)就何时停用IFX治疗做出如下解释:当患者维持治疗在1年以上,临床缓解伴黏膜愈合、CRP均正常时,可考虑停用IFX治疗。国内专家认为当CD患者达到肠道黏膜愈合1~3年后可予以停用联合治疗。而在停药顺序上,国内外专家意见和做法不尽相同,国外研究认为应首先停用不良反应相对更多的免疫抑制剂;而受到经济因素制约,国内则均先停用IFX。有参会专家提出,尽管国外大多先停用免疫抑制剂,但是目前并无循证医学依据证实先停用何种药对疾病预后影响有差异。以此认为,联合治疗方案有效后停药的顺序可根据临床医师经验及医患沟通后共同决定。


三、特殊人群中IFX的应用与注意事项


随着CD患者的增多,近来药物在特殊人群中的使用需求也日益增加,其中包括HBV携带者、肿瘤患者和妊娠哺乳者等。西方各国关于IFX在特殊人群中的研究报道和推荐方案正日渐增多,但我国目前的共识意见尚未涉及这些特殊人群的药物使用推荐。与会专家就新近发表的相关指南、研究报道和临床经验对IFX在特殊人群中的应用和注意事项发表各自的意见和看法。


乙型肝炎患者  2014年美国胃肠病组织在《乙型肝炎患者应用免疫抑制治疗防治指南》中提及乙型肝炎患者(HBsAg阳性/抗-HBc阳性)或HBV携带者(HBsAg阴性/抗-HBc阳性)使用IFX治疗后HBV再激活率为1%~10%。上述CD患者应用IFX治疗被定义为HBV再激活中危人群。与会专家一致认为,所有CD患者在使用IFX前均应接受HBV筛查、定量测定和肝功能检测,乙型肝炎患者使用IFX治疗前必须先行抗病毒治疗。有专家进一步指出,对于体内HBV活动的CD患者(HBV DNA>2000IU/mL),在接受IFX治疗前即推荐使用抗病毒治疗,并在整个治疗期间维持用药,直至IFX停用后12个月及以上。对于体内HBV非活动的CD患者(HBV<2000IU/mL),在应用IFX治疗前和治疗中也需抗病毒治疗,且IFX停用后抗病毒治疗仍需维持6~12个月。对于潜在HBV携带者(HBsAg阴性/抗-HBc阳性),在应用IFX期间需定期(每3个月)复查HBV指标,若出现病毒再激活需进行抗病毒治疗,并立即停用IFX治疗。相关治疗方案和细则可参照《中国慢性乙型肝炎防治指南》。


妊娠患者  在妊娠期使用IFX的安全性属于B级,即低危型。目前国内对于IFX在妊娠患者中的使用经验较少。有专家介绍和分享了2014年美国消化疾病周会议中报道的2项研究结果,在PIANO研究中,通过对1289例妊娠IBD患者进行的研究发现,在妊娠期间使用生物制剂和免疫抑制剂,并不增加早产和胎儿发育迟滞的风险,而使用糖皮质激素则会增加早产和婴儿早期感染的风险。另一项由Alison等进行的研究发现,IBD患者在妊娠期间使用生物制剂如能获得持续缓解,则妊娠中期停用生物制剂后并不增加妊娠后期疾病复发的风险。专家们均认为,准备生育及妊娠期患者在实施各种治疗之前,应与患者及家属进行充分沟通并取得一致意见。目前观点认为,在准备生育和妊娠早、中期间予以IFX治疗是相对安全的,为避免IFX通过胎盘对胎儿造成可能的影响,建议在妊娠20~22周时停药。


肿瘤患者  有观点提出应用生物制剂会增加肿瘤的风险,因此肿瘤患者合并IBD可否使用生物制剂成为争议关注点。目前大多数研究者认为生物制剂并无增加CD患者肿瘤发生风险,但对于恶性肿瘤患者是否能应用IFX治疗尚存在较多争议。迄今为止,各国对于肿瘤患者应用IFX治疗的研究报道甚少,此类患者的治疗决策大多依靠临床医师个人经验。有专家介绍了2014年《The Journal of the American Medical Association》中发表的一项对接受IFX治疗患者进行长期跟踪随访的观察研究,在平均中位随访期为3.7年的研究中并未发现IFX会增高CD患者肿瘤发生率。鉴于目前各国相关大型研究和分析较少,更缺乏随机对照研究,而肿瘤患者属相对特殊群体,不同的肿瘤类型其生物学行为各异,故长期或强烈的免疫抑制治疗需非常慎重。另有专家介绍了2014年美国消化疾病周会议中Florian等的一项相关报道,该研究随访了79例既往有肿瘤病史的IBD患者,发现在使用IFX治疗后的1和5年生存率分别为96%和72%,79例患者中有15例肿瘤再发,其中5例为基底细胞癌。目前在我国推荐指南中,恶性肿瘤(包括现症和既往史)仍被视为IFX使用禁忌证。有观点认为,5年以上无复发迹象的肿瘤患者必须经过消化科与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后,方可考虑推荐使用IFX,且使用期间和使用后仍需严格监控随访。


近年来,国内临床医师对CD的生物治疗已积累了一定的临床经验,本次会议就一些IFX相关热点问题结合国外共识、最新研究分析、我国实际情况和专家各自的实际临床经验进行介绍和讨论,以期上述相关的讨论意见和观点对临床实践有一定的参考价值。

(来源:网络;整理:生物无忧)

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