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揭示癌症特有的致命弱点

通过研究细胞回收利用DNA基本构件的机制,来自Ludwig癌症研究所的科学家们发现了一种潜在的癌症治疗策略。他们发现正常的细胞具有一些高度选择性的机制,确保了利用来生成新DNA链的化学构件——核苷酸不会携带一些额外的、有害的化学改变。

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科学家们还发现,某些类型的癌细胞没有这样的选择性。这些细胞将一些化学修饰核苷酸插入到了DNA中,这对它们有毒害作用。发表在《自然》(Nature)杂志上的研究结果表明了,有可能可以利用一些化学修饰核苷酸来特异性杀死癌细胞。


论文的主要作者、Ludwig癌症研究所助理研究员Skirmantas Kriaucionis说:“在过去的几年里,我们和其他人发现了一套新的生物学DNA修饰。在当前的研究,我们的研究小组试图弄清楚当DNA回收利用之时这些化学修饰碱基发生了什么。令我们感到非常兴奋的是,我们的生化分析揭示出了一些‘漏洞’,我们希望可以利用它们来进行癌症干预。”


就合成新DNA来说细胞非常的节俭。除了生成新的核苷酸,它们还会回收利用来自濒死细胞DNA的化学成分或是我们从食物中摄入的DNA。但DNA四种核苷酸其中的胞嘧啶(C)常常发生化学修饰。这些被称作为“表观遗传”改变的化学修饰对于控制基因起重要的作用,其必须处于DNA中正确的位置才能让细胞正常地发挥功能。如果这些表观遗传修饰存在于错误的C核苷酸上,就有可能导致细胞癌变或是杀死它们。Kriaucionis和同事们着手解答了这一谜题:细胞是如何阻止回收的化学修饰“C”最终出现在新DNA中错误的地方的。

至关重要的是,他们发现回收利用核苷酸的酶高度特异。它们不会利用修饰核苷酸,因此新DNA在表观遗传上是“干净”的。然而,当他们在癌细胞系中检测这一回收利用过程时,研究人员发现一些癌细胞能够转变这些核苷酸,使得它们能够插入到新DNA中。这一过程往往会杀死这些细胞,癌细胞系表达了异常高的胞苷脱氨酶(CDA)在回收利用过程中犯下了这一错误。CDA常常在包括胰腺癌在内的一些肿瘤类型中过表达。

利用表观遗传修饰核苷酸可意外杀死癌细胞这一特性,Kriaucionis和他的研究小组在一个模型系统中证实可以利用修饰Cs作为一种特异的抗癌剂。

Kriaucionis说:“有研究显示,CDA失活了临床上用来治疗某些血癌和胰腺癌的胞苷类似物。我们的研究揭示了一个引人注目的相反的状况,我们在研究中使用的核苷酸相对无害直至它们遇到CDA,CDA会将它们转变为细胞毒性物质。”


研究人员将有可能会继续调查利用这一利用“表观遗传”药物来作为癌症疗法的新途径


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