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礼来、百健公布阿尔茨海默药物新数据:验证粉状蛋白假说还是吸引投资者目光?

【新闻事件】:今天礼来和百健分别公布了他们阿尔茨海默(AD)药物、粉状蛋白抗体solanezumab和aducanumab的新数据。虽然三期临床实验EXPEDITION (EXP) and EXPEDITION2 (EXP2)没有达到一级终点,但回顾分析显示这两个实验中的轻度患者有一定应答。


今天公布的实验结果是上两个实验中轻度患者的后续实验,用药组和对照组都使用了28周的400毫克solanezumab,结果两组差别没有缩小。实验说明如果这个疗效确实是solanezumab引起,其机理不仅是改善症状,而可能是改变疾病本身。


百健的aducanumab则较为纠结。这是三月公布的那个一期临床的中间剂量(6毫克),结果脑肿胀副作用如预期介于3毫克和10毫克,但疗效指标MMSE差于3毫克组,而CDR-SB则接近10毫克组。由于二者都没有达到统计学显着所以都可能是噪音。百健股票下滑4.3%,礼来上扬1%。

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【药源解析】:一般来说投资者对一期临床一个30人的剂量组不大会有太太兴趣,同样也不大会对亚组的延伸实验结果太感冒,但阿尔茨海默是最大的潜在市场之一。


仅美国一个市场到2050年就可能达到5000-10000亿美元,和现在整个药物市场差不多大。现在的阿尔茨海默药物只能缓解症状,但无法减慢疾病恶化速度。粉状蛋白蓄积可能是这个疾病的病因,所以这些抗体有可能减缓疾病进展甚至可以逆转,所以潜在威力十分巨大。


粉状蛋白理论开始于80年代,不仅AD病人脑内都有粉状蛋白蓄积,而其蓄积程度和疾病严重程度平行。唐氏综合症患者由于有一个多余拷贝的21号染色体(粉状蛋白前体蛋白基因在这个染色体上)而提前出现AD症状。


更有大量动物实验证据显示粉状蛋白的各种组分可能是致病原因。所以针对粉状蛋白合成和清除的药物大量进入临床,其中包括象今天报道的清除抗体和secretase抑制剂如BACE抑制剂MK8931。但到目前为止这100多个化合物尚未有可靠的阳性临床结果,据统计AD药物开发失败率高达99%。


两三年前投资者对粉状蛋白药物的热情和现在的免疫疗法有一比,但随着bapineuzumab、solanezumab、semagacestat的高调失败,投资者似乎认识到这个市场虽然大但现在可能还不到挣这个钱的时候。


今年三月aducanumab的那个一期临床给这个领域打了一针鸡血,不仅aducanumab已经开始招募三期临床病人,罗氏也重新启动了已经失败的ganetenerumab。现在的看法是如果治疗较早并能准确诊断AD(虽然AD是主要的认知功能障碍疾病,但在早期认知障碍患者中只占50%左右),清除粉状蛋白有较大可能减缓AD恶化速度。投资者估计aducanumab有25-50%可能成功,这远远高于过去10年1%的成功率。


今天的实验结果几乎无法改动粉状蛋白假说的可靠程度。过去十几年通过严格临床实验积累的大量证据显示粉状蛋白可能并非是致病原因,尤其在非家族性AD患者。Aducanumab的结果只是一个一期临床的一个剂量组,而且这个实验据说安慰剂组表现有点异常。没有疗效的量效关系令人怀疑高剂量的疗效是否是噪音。


即使10毫克组最后在三期临床重复,治疗窗口是否足够大也不好说。Solanezumab的结果只是两个失败实验的亚组延续,如果认为今天的疗效可靠等于承认两年前的那个亚组分析也可靠,这个有悖常规。正在进行的EXPEDITION3会给出准确答案,但这个数据还得1-1.5年才会公布。今天的这两个实验结果对粉状蛋白假说没有实质性贡献,但的确把投资者的目光再度吸引到AD这个潜力巨大的市场上来。


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