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中外科学家用最强激光照亮人体未知信号通路

中科院上海药物研究所徐华强研究员领衔国际上28个实验室组成的交叉团队经过联合攻关,利用世界上最强X射线激光,成功解析视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。该项突破性成果7月22日以长文形式在线发表于国际顶级学术期刊《自然》(Nature)杂志上。

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2012年,诺贝尔化学奖颁给美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡,以表彰他们在G-蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR)信号转导领域做出的重要贡献。他们的研究成果揭开了人体信息交流系统的秘密,即身体如何感知外部世界,并将信息通过下游G-蛋白发送到细胞,具有划时代意义。然而,GPCR信号转导领域还有一个重大问题悬而未决,即GPCR如何激活另一条信号通路——阻遏蛋白(Arrestin)信号通路,该难题一直困扰着世界结构生物学科学家。


G-蛋白和阻遏蛋白构成了GPCR下游的两条主要信号通路。“在调节GPCR功能过程中,阻遏蛋白和G-蛋白分别扮演阴和阳的角色”,徐华强研究员介绍说,即GPCR能激活G-蛋白的信号通路,而阻遏蛋白会识别被激活的GPCR并使其内吞到细胞内脱敏,进而阻止G-蛋白向下游传递信号。近年来的研究表明,阻遏蛋白还能够作为独立的信号转导蛋白,广泛参与多种细胞生理活动,调节与G-蛋白通路不同的生理功能,比如人体感官功能和神经活动。


对于GPCR这一类膜蛋白来说,要得到晶体已经非常困难,而获得GPCR与阻遏蛋白复合物的晶体则“难上加难”。在过去的十年间,徐华强研究员所领导的团队一直致力于解析视紫红质(Rhodopsin)和阻遏蛋白复合物的晶体结构。视紫红质是一个经典的GPCR,可以感应到光信号,激活视觉功能。


最大的挑战来自获得的复合物晶体形态较小,未能达到同步辐射光源所适合的尺寸,很难获得高分辨率的图像。在交叉团队的紧密配合下,研究团队创新性地利用了比传统同步辐射光源强万亿倍的世界上最亮的X射线——自由电子激光(x-ray free-electron laser, XFEL)技术,用较小的晶体得到了高分辨率的视紫红质-阻遏蛋白复合物晶体结构。该三维结构展现了阻遏蛋白与GPCR的结合模式,与G-蛋白与GPCR相互作用截然不同,为深入理解GPCR下游信号转导通路奠定了重要基础。该结构也是运用XFEL技术获得的首个蛋白质复合物结构,展示了XFEL技术在结构生物学领域的强大应用前景,将对蛋白晶体结构生物学领域的研究带来颠覆性变革。


该研究不仅解决了世界级的科学难题,同时为开发选择性更高的药物奠定了坚实的理论基础。徐华强解释说,“GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。在药物发现领域,对靶蛋白结构与功能关系的理解认识越深刻,开发出高效低毒药物的几率越大。”因此,选择性靶向其中一条信号通路的药物,也就是激活或抑制G-蛋白或阻遏蛋白信号通路,可能具有更好的疗效并有效降低毒副作用。


“这个研究项目面临了艰巨的挑战,最终在全世界众多研究机构的多领域专家的合作下完成”,徐华强研究员说。“X射线自由电子激光技术为未来解决更具挑战性的蛋白质科学难题开启了新思路。”


“徐华强研究员团队的研究成果对理解GPCR功能具有重大意义,”来自托马斯杰弗逊大学的GPCR领域专家Jeffrey Benovic博士认为。“视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构有助于人们理解GPCR的脱敏过程,并为未来解析更多的GPCR复合物提供了新思路”。


这个项目由徐华强和美国温安洛研究所Karsten Melcher合作主导完成。项目合作机构遍布全球,包括中科院上海药物所蒋华良与赵英明、上海科技大学Ray Stevens、美国南加州大学Vadim Cherozov以及其他60余名科学家分别来自于斯坦福大学同步辐射光源结构基因组学联合中心,SLAC国家加速器实验室,亚利桑那州立大学,南加州大学,加州大学洛杉矶分校,德国Desy自由电子激光科学中心,新加坡大学,纽约XFEL结构生物学中心,斯克利普斯研究所,加拿大多伦多大学,范德堡大学,NSF科学技术中心威斯康辛大学密尔沃基分校,瑞士保罗谢尔研究所,爱尔兰都柏林圣三一学院,芝加哥大学,德国康斯坦茨大学和德国汉堡超速成像中心等。


该研究除国际项目支持外,还获得国家“重大新药创制”重大专项、973、先导专项、上海市科委等基金的资助。


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