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调控MAVS活性的自抑制机制

来自中科院上海生命科学研究院的研究人员揭示出了,抗病毒天然免疫反应中调控MAVS活性的一个自抑制机制。这一重要的研究发现发布在7月17日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

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中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的侯法建(Fajian Hou)研究员是这篇论文的通讯作者。其课题组的主要研究方向为天然免疫中信号转导的生化机理。


天然免疫是机体防御病原体感染的第一道防线。病毒感染宿主细胞后,细胞内广泛表达的病毒模式识别受体(PRRs)通过检测病毒核酸来启动抗病毒天然免疫应答,诱导I型干扰素(IFN)和促炎细胞因子产生,从而抑制病毒的复制及清除被病毒感染的细胞。细胞利用两种病毒模式识别受体:膜结合PRR和细胞溶质PRR来感知病毒RNA。定位在内吞体膜上的Toll样受体(TLR)识别胞外双链RNA。RIG-I样受体(RIG-I like receptors, RLRs)是胞质溶胶中识别病毒双链RNA的感知元件,包括有RIG-I、MDA5和LGP2。


当病毒的病原相关的分子模式(PAMP)RNA进入宿主细胞后,会被机体的模式识别受体(PRR)RIG-I识别,进而将信号传导至位于线粒体上重要的抗病毒信号分子MAVS,激活下游的激酶TBK1和IKK等,最终激活转录因子IRF3和NF-KB,诱导一型干扰素和炎症因子的表达,发挥抗病毒功能。


越来越多的证据表明,MAVS是通过形成朊蛋白样纤维响应病毒感染而激活。在遭受病毒感染时,RIG-I可通过它的N-端CARD结构域诱导MAVS形成朊病毒样片段。RIG-I CARD结构域形成的螺旋四聚体结构充当了MAVS CARD结构域组装形成纤维的模板。朊蛋白样纤维的形成并不涉及蛋白质上调或翻译后修饰,由此提出了一个重要的疑问:在这一过程中MAVS是如何获得活性的。另一方面,目前对于在缺乏刺激的情况下维持MAVS失活的机制也不是很清楚。


在这篇文章中研究人员报告称,鉴别出MAVS利用不同的区域激活了转录因子IRF3和NF-κB。这些IRF3和NF-κB刺激区域招募了不同的TNF受体相关因子(TRAFs)来实现下游信号转导。令人惊讶的是,研究人员发现这些区域的活性受到无活性MAVS中各自邻近区域的抑制。这些研究数据由此揭示出了在未受刺激的细胞中中调控MAVS活性的一个自抑制机制,以及当受到病毒感染时在MAVS纤维形成后通过释放各个MAVS区域来激活抗病毒信号级联反应的机制。


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