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树突状细胞分子刹车在抗肿瘤免疫中的作用

在小鼠的卵巢癌模型中,激活树突状细胞的应激反应和转录因子XBP1,能抑制树突状细胞抗肿瘤免疫的作用。

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肿瘤微环境中的细胞时刻暴露于各种刺激之下。这部分可归因于缺氧和缺乏营养导致的内质网功能失常。内质网是负责蛋白质折叠的细胞器。内质网功能失调后,细胞内错误折叠蛋白堆积——也就是所谓的内质网应激。


癌症细胞通过内质网应激能从缺氧缺营养的环境中生存下来。科学家们目前仍不清楚,这条通路是否影响肿瘤微环境中的、处于相同环境的非癌症细胞。Cubillos-Ruiz发表在《细胞》(Cell)杂志上的一篇论文指出,在小鼠的卵巢癌模型中,诱导肿瘤相关的树突状细胞中的内质网应激,会影响树突状细胞的适应性抗肿瘤免疫功能。


树突状细胞是遍布于各种器官中的一类免疫细胞。树突状细胞被归类于抗原呈递细胞,这是因为它们能把表达特征性分子结构(抗原)的器官细胞呈递给T细胞,从而引起T细胞的免疫响应。在肿瘤环境中,树突状细胞摄取、加工处理和呈递抗原,是T细胞免疫响应(清楚目标肿瘤细胞)的强效激活者。其它抗原呈递细胞包括组织原位的巨噬细胞和循环于体内的单核细胞。


近年来,临床上通过激活T细胞的免疫功能,取得了很好的肿瘤治疗效果。这些治疗通过两种方式增强T细胞的免疫效应:1,修饰T细胞,使其携带能够和肿瘤抗原紧紧结合的受体;2,阻断T细胞上的抑制性调控分子。然而,这种治疗不是对所有的患者都有效,因此科学家们迫切需要发现其它抗肿瘤免疫的分子刹车。


T细胞和树突状细胞的相互作用通常发生在组织的淋巴结中,现在科学家们发现,二者的相互作用也发生于肿瘤内部。这意味着,肿瘤微环境中的树突状细胞能够影响T细胞的肿瘤杀伤效果。因此,深入了解肿瘤相关的树突状细胞特性非常有必要,同时发现能最大化激活树突状细胞抗原呈递能力的分子是未来药物研发的潜在靶点。


肿瘤中树突状细胞的功能通常发生改变,而科学家们也发现了一系列肿瘤微环境下调树突状细胞功能的机制,包括肿瘤位点树突状细胞的聚集减少,肿瘤细胞及其周边细胞产生细胞因子增加,从而产生抑制免疫。


内质网应激相应受多个信号分子调控,其中酶IRE1α和它的催化底物XBP1转录因子是进化保守的一条通路。癌症细胞表达XBP1,能促进肿瘤生长。在小鼠的卵巢癌模型中,Cubillos-Ruiz 证实,肿瘤相关的树突状细胞中,活性氧簇会发生聚集。活性氧簇能导致脂质降解,而脂质降解的产物堆积会导致内质网应激,从而导致XBP1的激活(图1)。这些树突状细胞的基因表达分析结果表明,表达XBP1的细胞会诱导脂质合成,而缺乏XBP1的细胞则不会出现这种情况。


抗肿瘤响应依赖树突状细胞将抗原呈递给T细胞,T细胞激活后会杀伤携带抗原的肿瘤细胞。 Cubillos-Ruiz等人证实,肿瘤相关的树突状细胞中,会产生活性氧簇,从而引起内质网应激。内质网应激会诱导转录因子XBP1的激活,从而诱导脂质合成。树突状细胞中脂肪的堆积会降低其抗原呈递能力,从而抑制T细胞的肿瘤杀伤效应。巨噬细胞也对内质网应激有贡献。


Culillos-Ruiz等人进一步敲除了表达CD11c(树突状细胞中高表达的一种整合蛋白)的细胞中的XBP1基因,或是通过短的抑制性RNA分子来抑制XBP1的表达,从而降低树突状细胞中的脂质堆积,增强其抗原呈递能力,促进T细胞在肿瘤区域聚集,减慢肿瘤生长。活性氧簇以及脂质的清除剂都有类似的效果,这意味着XBP1促进肿瘤生长至少部分机制是诱导树突状细胞中的脂质合成。


尽管树突状细胞在稳定状态下,会高表达CD11c,其它抗原呈递细胞,如巨噬细胞和单核细胞源细胞也能表达CD11c,因此抑制表达CD11c细胞中的XBP1带来的治疗效果不一定全部来自于其对树突状细胞的作用。XBP1在稳态条件下,对抗原呈递细胞的生理功能有重要作用:抑制非肿瘤相关的树突状细胞中的XBP1能造成细胞死亡,并降低抗原呈递能力。


激活的巨噬细胞中XBP1表达下降,会减少微生物抗原响应中细胞因子的释放。 Cubillos-Ruiz等人的研究中,抑制CD11c表达的细胞中的XBP1不影响细胞的存活,并且提高树突状细胞的抗原呈递功能,这和以往的研究结果是相反的。这意味着,在肿瘤相关的树突状细胞中,XBP1不再具有维持细胞稳态的作用。而肿瘤或肿瘤环境多大程度地激活了XBP1,或是调整了它的功能仍是未知,这也是科学家们需要进一步解决的问题。


在肿瘤小鼠和癌症病人中,肿瘤相关的CD11c表达细胞中都存在脂质堆积的现象。这些研究中的CD11c表达细胞究竟是树突状细胞,还是单核细胞源细胞,还是巨石细胞需要通过进一步的细胞特异性实验进行验证。巨噬细胞中的脂质堆积和神经退行性疾病、动脉粥样硬化等疾病也有关联。研究XBP1对这些疾病的发展是否起作用也是个有意思的科研课题。


Culillos-Ruiz等人的成果是对以往成果的延伸,表明了代谢变化,例如肿瘤相关的树突状细胞中精氨酸和色氨酸的分解增多也能改变T细胞的免疫功能。进一步理解肿瘤相关的树突状细胞中发生的代谢变化能帮助寻找其它肿瘤免疫失调的通路。同时,抑制树突状细胞中XBP1的活力,能增加T细胞对肿瘤的杀伤作用这一发现对于现在很火的肿瘤免疫治疗是很好的补充。


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