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研究发现一种新药物可通过排除铜预防肿瘤转移

2007年,一名几乎面临“死刑”的女性抓住机会,试用了一种本身同样需要第二次机会的药物。该女性患有已扩散到肝脏的第四期乳腺癌。化疗消除了她体内的原发性肿瘤,医生则切掉了转移到肝上的肿瘤,使其处于一种被称为“无疾病征兆”(NED)的状态。不过,肿瘤学家无法消除微小的远处转移性肿瘤。这名女性患上了特别恶性并且容易反弹的三阴性乳腺癌。像她一样的病人通常会在一年内复发,并且很快死去。


作为一项针对晚期乳腺癌患者的两年期临床试验的成员,该女性开始服用一种能消除被认为在肿瘤生长过程中发挥作用的铜的药物。这种名为四硫钼酸盐(TM)的药物已在之前的一系列癌症临床试验中失败,但此后的上述最新试验被多次延长,而时隔8年后该女性体内仍未出现肿瘤的迹象。

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完整的实验结果同样引人注目。美国威尔康乃尔医学院(WCMC)肿瘤学研究人员Eleni Nackos上个月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了这一成果。在平均进行了近5年的随访中,有75位患者参与了TM试验,其中62名其他女性同样未患上可检测到的癌症,包括15名患有第四期三阴性乳腺癌的其他女性中的12名。通常,后者的平均生存时间为几个月,NED状态只是暂时的缓解。


尽管这些都是极小的数字,而且此项研究并没有安慰剂组,但芝加哥大学肿瘤学家Olufunmilayo Olopade表示,她被ASCO上发表的数据震惊了。“这项研究如此引人注目的地方在于他们研究的是具有高复发风险的女性。”


不过,这种铜排除方法的前景似乎有些暗淡,不是因为临床结果,而是因为公司策略。目前,主持此项试验的WCMC肿瘤学家Linda Vahdat想继续进行针对三阴性乳腺癌患者的更大规模的TM三期试验。然而,用TM治疗癌症的权利被掌握在一家瑞典生物科技公司手中。这家名为威尔逊疗法的公司正在开发针对一种罕见铜累积遗传性疾病——肝豆状核变性的药物。其首席执行官(CEO)承认,公司并未有立即在癌症病人中测试TM的计划,而且就目前来说不会转让该药物。


TM很容易在实验室中合成,并且作为一种结合铜离子并使其失活的化合物——铜螯合剂有着很长的历史。在兽医学中,它能治疗对食物中的铜非常敏感的羊群出现的铜中毒。1990年前后,密歇根大学(UM)医生和遗传学家George Brewer开始在患有肝豆状核变性的人群中测试TM。

和癌症之间的联系是在一些研究团队证实铜会促进实体瘤生长转移所需要的血管新生之后出现的。


Brewer和UM的同事给通过基因改造生长出乳腺肿瘤的雌性小鼠服用TM。这些接受治疗的小鼠都未患上癌症,而超过一半的对照组小鼠患上了癌症。Brewer介绍说,在显微镜下,他能看到接受治疗的小鼠体内处于休眠状态的癌前细胞“只是待在那里,并没有生长,因为它们无法获得血液供给”。


在小鼠身上进行的研究带来了一系列利用TM治疗不同类型癌症的人体试验,但结果令人失望。Brewer没有放弃这种药物,反而认为上述排除铜的方法在对抗微肿瘤时会更加有效。微肿瘤会催化转移性肿瘤的生长,并且在生物学上不同于原发性肿瘤。他试图说服生物科技公司Attenuon利用TM预防处于缓解期的癌症病人的复发,但该公司招募的是体内有巨大肿瘤的患者。这些试验同样失败了。


与此同时,在了解到UM的小鼠研究以及将铜和血管新生及癌细胞转移联系起来的研究后,Vahdat组织了现在的二期试验。像Brewer一样,她认为这种药物最适合有复发风险的人群,并且从私人基金会和癌症非营利性组织筹集到小型试验所需的资金。


在ASCO上,Nackos报告说,该药物使病人血液中的铜减少了约一半,同时几乎未出现严重的副作用。这可能触发了一些对抗肿瘤的机制。比如,TM疗法降低了血液中骨髓源性和促进血管新生的细胞数量,而这或许是因为激活对这些细胞来说至关重要的生长因子需要铜。TM的“真正价值在于预防肿瘤转移”。Vahdat说,这是通过改变肿瘤的微环境来实现的,“是一种治疗癌症的完全不同的方法”。


为准备三期试验,Vahdat寻求到威尔逊疗法公司版本的TM,因为它只需要每天服用一次。威尔逊公司将有偿提供药物,但该公司不会资助试验。而Vahdat最近向美国国防部专攻乳腺癌的项目申请的1000万美元资助遭到拒绝。


威尔逊疗法公司CEO Jonas Hansson表示,他一直在密切关注Vahdat的二期试验,并认为“很有前景”。目前,他的公司正在回顾所有关于TM和癌症的文献。“我们处于评估阶段。”Hansson说,“我们不能放弃对TM的拥有权,因为我们自己想最先了解它。”


同威尔逊的谈判陷入僵局使Vahdat倍感沮丧。“他们对肝豆状核变性的关注非常明确,因为这是其投资人出资的项目。”Vahdat说,“但他们对癌症感兴趣。我认为,当时机成熟时,他们将研究癌症。只不过我已经准备好了,并且现在就迫不及待地想要研究。”


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