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人类线粒体病干细胞基因治疗技术新突破

俄勒冈健康与科学大学和俄勒冈国家灵长类动物研究中心科学家Shoukhrat Mitalipov和Hong Ma博士最近研究发现,结合基因治疗和干细胞技术,有望治愈线粒体疾病。这一突变性技术论文最近刚刚在线发表在《自然》杂志。这一新技术提供了对患者疾病组织进行更换的再生医学理念的新思路。

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线粒体是细胞的发电厂,通过氧化磷酸化将能量物质转化为可以被细胞直接使用的能量形势ATP。线粒体也是是细胞核外唯一拥有独立基因的细胞器,这些基因能独立合成自身需要的功能蛋白,这些线粒体基因也同样会因为突变而导致疾病。由于线粒体自身独特的能量代谢功能,线粒体基因疾病一般会造成能量代谢障碍,有时候可以非常严重,甚至可导致死亡。美国每年出生1-4千线粒体病患儿。至今没有治疗这类线粒体病的临床方法。


最新研究中,科学家成功使用线粒体更换技术,将存在线粒体缺陷的患者皮肤细胞诱导的诱导干细胞内缺陷线粒体更换为健康线粒体,从而制造出携带患者基因组的健康干细胞,这一技术给治愈线粒体病带来了希望。


在诱导干细胞IPS领域有两大技术,一是以日本京都大学山中伸弥2006年《细胞》上率先报道的用Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4四种转录因子基因转入小鼠成纤维细胞,诱导出IPS。另一个就是俄勒冈健康与科学大学Mitalipov小组的体细胞核移植技术。


2013年5月,Mitalipov小组率先证明用体细胞核移植技术可制造出人类胚胎干细胞。该研究使用的细胞是该研究团队的成员之一的皮肤细胞。早在2007年,该小组曾经采用这一技术制造出非人类胚胎干细胞。


Mitalipov说,“对一个有这类患者的家庭来说,过去一直没有治愈该疾病的任何手段。经过多年研究,现在我们的研究工作表明,人类治愈线粒体病的基因干细胞疗法已经接近实现。这种新思路不同于过去异体组织器官移植,是利用患者自身细胞纠正自身缺陷,不会发生排异反应”。


美国线粒体疾病基金会科学联盟主管Philip Yeske博士说,Mitalipov和Ma博士的重要进展将为开发线粒体的治疗方法提供了新希望。线粒体移植是目前预防线粒体病最有希望的技术,但这对患者自身疾病并没有任何意义,患者们希望能寻找治疗该疾病的方法。


最新研究设法绕开一个制约干细胞疗法的障碍,研究中科学家首先采集患者皮肤细胞,患者多是一些儿童和中年男性线粒体基因缺陷患者。然后将这些患者的皮肤细胞的细胞核移植到健康捐献者的卵子细胞外壳细胞浆内(去掉细胞核的细胞)。细胞浆是包裹细胞核周围的水胶样结构,包含线粒体等各种细胞器。利用这种技术,科学家制造出拥有健康人线粒体的患者自身的胚胎干细胞。


科学家希望将来利用这种技术可以定向更换患病组织细胞,实现治愈疾病的目的。这种新的利用干细胞的基因治疗技术有更多优势,避免了过去使用病毒进行基因治疗的非特异性非靶向问题。


该研究作者之一,梅奥诊所玛丽苏香农家庭和再生医学中心主任Andre Terzic博士说,目前线粒体病治疗仅仅是对症治疗,缺乏特异性治疗方法,再生医学技术在治疗这类疾病中具有光明前景。这一多家研究机构合作获得的成果,给将来的临床应用铺平了道路。


研究中涉及的一种线粒体病:mtDNA3243A→G突变是线粒体糖尿病的病因。该突变发生于16SrRNA与tRNA交界处,改变了tRNALEU(UUR)双氢尿苷环,引起线粒体末端转录损害,从而使线粒体蛋白质合成异常和功能缺陷,影响呼吸链的组分与功能而致胰岛β细胞葡萄糖氧化磷酸化障碍,ATP产生不足,致胰岛素分泌障碍,能量合成障碍,引发糖尿病。


线粒体糖尿病常合并有MELAS综合征,表现为线粒体性脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征。研究还从3243A>G、8993T>G和13513G>A线粒体病患者采集细胞,通过细胞核移植制备成健康的患者诱导干细胞。研究结果现实,这些患者诱导干细胞代谢功能已经被成功纠正,说明这种方法能解决线粒体病的健康干细胞制备问题。


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