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罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab膀胱癌II期临床成功

当前,PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈,市场峰值高达350亿美元,该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中,百时美遥遥领先,其PD-1免疫疗法Opdivo在全球三大主要市场(美日欧)均已收获批文:日本(黑色素瘤)、美国(黑色素瘤,非小细胞肺癌)、欧洲(黑色素瘤),其非小细胞肺癌申请极可能7月获欧盟批准。

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默沙东则紧跟其后,其PD-1免疫疗法Keytruda在美国已收获黑色素瘤适应症,有望10月收获非小细胞肺癌适应症;欧洲方面,Keytruda很可能7月收获黑色素瘤适应症。而罗氏atezolizumab和阿斯利康MEDI4736目前尚未收获任何适应症。医药市场调研机构EvaluatePharma预测,Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法,2020年销售额将达到88亿美元,而Keytruda也将达到55亿美元。


近日,罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键II期研究(IMvigor-210)的积极顶线数据。数据显示,atezolizumab成功使初始治疗(二线或多线)后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)患者肿瘤体积缩小,达到了研究的主要终点。更为重要的是,患者肿瘤PD-L1表达水平越高,所实现的缓解程度也越大,表明PD-L1状态与治疗缓解存在相关性。详细数据将提交至即将召开的科学会议。


膀胱癌是全球第9大最常见癌症,2012年新增43万病例,每年死亡14.5万例,男性发病率为女性3倍。转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)治疗选择有限,而且预后很差,在近30年中该领域无重大进展。atezolizumab在临床成功,有望为该患者群体提供一种重要的治疗选择。


罗氏表示,将与FDA进行讨论,探讨加速批准atezolizumab的可能性。之前,FDA已授予atezolizumab治疗PD-L1阳性转移性膀胱癌的突破性药物资格。在今年5月公布的非小细胞肺癌(NSCLC)临床数据,也证实PD-L1状态与atezolizumab治疗缓解的相关性。这意味着,罗氏可以利用所开发的伴随诊断试剂盒对患者进行筛查,甄别出最可能从atezolizumab治疗中受益的患者。而这也将成为atezolizumab上市后的一个卖点,因为纳税人更愿意把钱花在能提供切实治疗利益的药品上。


atezolizumab对罗氏至关重要


作为肿瘤治疗领域的霸主,atezolizumab的成功对罗氏至关重要。当前,罗氏推出新药的速度正在放缓,而业界对罗氏这一表现也日益显示出焦躁不安的情绪。相比Opdivo和Keytruda,罗氏atezolizumab的销售潜力要小很多。业界所达成的共识是,atezolizumab在2020年的销售额仅为20亿美元。此次膀胱癌II期临床的成功,有望在一定程度上提升atezolizumab的商业前景。


不过,罗氏认为PD-L1靶标将赋予atezolizumab比默沙东Keytruda和百时美施贵宝Opdivo更大的优势,后2者均靶向PD-1蛋白。正如FierceBiotech之前所报道的,罗氏认为PD-L1靶标将成为癌症治疗领域一个更重要的引擎,该公司确信atezolizumab具有更持久的疗效和更低的毒性风险。


在膀胱癌方面,除了此次公布的IMvigor-210研究,罗氏也正在开展另一项随机III期研究IMvigor-211,在复发性UBC患者中将atezolizumab与标准护理化疗进行了对比。此外,罗氏还计划开展一项III期研究IMvigor-010,在PD-L1阳性并伴有复发风险的早期肌肉浸润性膀胱癌患者中开展,将atezolizumab与观察进行对比。所有研究中,患者肿瘤的PD-L1状态均采用罗氏开发的伴随诊断试剂盒进行确认。


膀胱癌IMvigor-210研究:


该研究在局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌(UBC)患者中开展,患者分为2个队列:队列1为先前未接受治疗但又不适合一线顺铂化疗的UBC患者,队列2为含铂化疗(二线或多线)治疗期间或治疗后病情进展的UBC患者。研究中,患者在每个治疗周期(21天)的第一天静脉注射1200mg atezolizumab,直至疾病进展(队列1)或失去临床受益(队列2),主要终点是总缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性。


目前,队列1数据尚未成熟。此次公布的是队列2的数据,数据显示,atezolizumab成功使患者肿瘤体积缩小(客观缓解率,ORR),达到了研究的主要终点。更重要的是,患者肿瘤PD-L1表达水平越高,所实现的缓解也越大,表明PD-L1表达水平与治疗缓解之间存在相关性。不良事件与以前观察到的一致。


atezolizumab是一种实验性全人源化单克隆抗体,旨在靶向肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面表达的PD-L1蛋白,阻止其与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合。通过抑制PD-L1,atezolizumab能够使T细胞激活。目前,罗氏正在个开展11项III期研究,涉及36个临床试验,调查atezolizumab治疗特定类型肺癌、肾癌、乳腺癌和膀胱癌的潜力。同时,罗氏也正在努力推进atezolizumab的组合疗法,以挖掘该药的最大临床潜力。


PD-1/PD-L1免疫检查点:


PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD-1是一种主要表达于活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD-L1结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌。PD-L1则广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子,与T细胞上的受体PD-1结合,传递负调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。


鉴于PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的重要作用,尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。


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