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葡萄糖转运蛋白识别及转运配体的分子机制

来自清华大学的研究人员报道称,她们利用脂质立方相结晶法和微聚焦X射线衍射法,揭示出了葡萄糖转运蛋白识别及转运配体的分子基础。研究结果发布在7月15日的《自然》(Nature)杂志上。清华大学的颜宁(Nieng Yan)教授是这篇论文的通讯作者。

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2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院,成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间,颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究,在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文,并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。


葡萄糖代谢对于细胞新陈代谢、生长及维持稳态起着至关重要的作用,而葡萄糖的代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取。然而,葡萄糖作为一种有机大分子无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞,细胞对葡萄糖的摄入需要借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,简称GLUT)才能得以实现。人类的14种GLUTs各自呈现独特的时空分布,显示出不同的转运动力学、能力和底物选择性。


GLUT1~4是最明确确定特征的溶质转运蛋白。GLUT1是第一个被确定特征的转运蛋白,为认识溶质转运提供了一个范例。GLUT1广泛表达于多种组织细胞调节葡萄糖摄取,是负责红细胞的葡萄糖摄入以及穿越血脑屏障运输的主要葡萄糖转运蛋白;GLUT2在胰腺β细胞、肠、肾和肝中表达,可响应喂食或禁食状态来控制葡萄糖的摄取和外流。;GLUT3被称作为“神经元葡萄糖转运蛋白”,主要在神经元中发挥功能,它还负责精子、植入前胚胎和循环红血细胞的葡萄糖摄取。GLUT4可对脂肪细胞和肌肉中的胰岛素做出响应。


GLUTs失活性突变或异常调控与许多的疾病,包括GLUT1缺陷综合症、Fanconi–Bickel综合症、2型糖尿病及阿尔茨海默式症有关联。GLUT1和GLUT3在多种不同的实体瘤中过表达。在缺氧情况下肿瘤对于葡萄糖的需求显着增高以补偿ATP的生成,这种现象便被称作为Warburg效应。基于过表达GLUTs的癌症诊断及潜在疗法,例如采用正电子发射断层扫描来监测2-deoxy-2-[18F]fluoroglucose的摄取,吸引了越来越多的关注。此外,还有一些研究将焦点放在了利用葡萄糖转运蛋白来提高膜通透性及组织特异性传送抗癌药物上。确定GLUTs尤其是与配体构成的复合物的结构对于设计和优化配体的先决条件。


在这篇Nature文章中研究人员利用脂质立方相结晶法和微聚焦X射线衍射法,确定了向胞外闭合(outward-occluded)构象下人类GLUT3与d-葡萄糖复合物的结构,分辨率达到了1.5 Å;。这一高分辨率的结构使得能够辨别出d-葡萄糖的α-和β-异头物。


此外,她们还获得了分辨率分别为2.6Å;和2.4 Å;向胞外开放及向胞外闭合两种构象下的GLUT3与外表面抑制子麦芽糖复合物的结构。在所有三种结构中,配体主要是由羧端结构域极性残基协调。跨膜片段TM7胞外部分显着局部重排是从向胞外开放构象转变为向胞外闭合的必要条件。此外,研究人员还比较了面向外的GLUT3结构与向内开放GLUT1的结构。


这项研究为了解GLUTs的机制及动力学提供了一个重要的框架,并为有关合理设计和优化配体提供了一些重要的新见解。


此外,7月10日的《科学》(Science)杂志上还发布颜宁课题组的另一重大研究成果。清华大学的研究人员通过分析分枝杆菌Insig同系物的晶体结构,并结合一些生化实验揭示出了这些胆固醇感应蛋白监控胆固醇水平的分子机制。研究结果为进一步地了解Insig和SREBP信号通路的功能和机制提供了一个重要的框架。


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