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抗癌药物分子可能会诱导癌细胞侵略性增加

尽管个性化医疗已经初现曙光,大多数的分子疗法都没有取得很好的效果。在癌症领域,癌细胞的抗药性始终很难解决。有的理论认为这些癌细胞能主动地重编程自己的信号通路(网络),来减轻抗癌药物带来的压力,并且在这个过程中会获得更加恶性的特征,比如侵略性增强。由美国费城威斯塔研究所领衔的一个联合课题组发现,一种针对PI3K(磷脂酰肌醇(-3)激酶)的抑制剂,能够诱导癌细胞的转录和信号通路被重编程。

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PI3K是一种通用的癌细胞驱动因子,它连接着生长因子信号和下游的很多信号通路,比如细胞增殖、细胞代谢和细胞存活等。几乎在人类的每一种癌细胞中,PI3K都可以作为一个抗癌药物的关键靶点。针对PI3K的几种抑制剂已经被开发出来了,而且有些已经通过了临床测试。然而,不少患者并没有获得预期的疗效,而且为抗药性所困扰。很有可能癌细胞能够适应PI3K抑制剂,形成了新的信号通路。


来自美国费城的这个联合课题组就发现,一种针对PI3K的抑制剂,能够诱导癌细胞产生新的适应策略。这种抑制剂能够引起癌细胞整体的信号通路改变,能够激活生长因子受体,磷酸化Akt家族蛋白,以及磷酸化哺乳动物中雷帕霉素的靶标(mTOR)。进而导致癌细胞的移动性和侵略性增强。这个过程涉及到线粒体的重新分布到皮质细胞骨架,进而引起ATP能量的重新分布。这种皮质细胞骨架与细胞膜的动态变化相关,而且能够反转局部粘连复合体,使得癌细胞的随机移动性增强。通过阻断这些氧化磷酸化磷酸化过程,研究者们观察到了线粒体转移的减少,癌细胞移动性降低,以及癌细胞侵略性的减弱。


因此,针对PI3K的抑制剂能够引起线粒体的时空分布变化。正是癌细胞自身针对外界压力的不断适应,主动调节线粒体的分布,为癌细胞提供了能量,增加了细胞的移动性和侵略性,进而对于抗癌药物产生了很大的适应性和耐药性。这个研究提供了癌细胞耐药性的一种分子机理,处于耐药性通路上的线粒体转移机制,从而可能会成为一种潜在的抗癌药物靶点。通过辅助原来的抗癌药物和新的针对线粒体的新药物,或许能够起到更好的抗癌效果。


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