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Pharmacyclics修炼日记:420亿新药如何炼成?

上个星期不止一位朋友给我转发一条新闻“Former Pharmacyclics CEO Raises $33.5M Series A for Corvus Pharmaceuticals”。当然是想了解这个新闻背后隐藏的价值。也有人对这位Pharmacyclics前CEO的过去经历感兴趣。

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自从今年三月份艾伯维(Abbvie, $ABBV)花210亿收购Pharmacyclics后,震惊整个业界,引起了极大的关注。这条新闻标题之所以用“Former Pharmacyclics CEO”而不是用这个前CEO的名字,想来也是为吸引眼球引起关注吧。那今天故事会就借这条新闻来讲讲Pharmacyclics的历史,里面充满着跌宕起伏的曲折故事。


故事需要从这位前CEO理查德-米勒博士(Richard A. Miller)说起。理查德-米勒于1975年在纽约州立大学获得医学博士后从美国东海岸到西海岸的斯坦福大学医学院的内科和肿瘤医学做住院医。后来还在斯坦福大学医学院的癌症生物学和免疫学中心做研究科学家。在那期间他开始尝试用单克隆抗体来治疗淋巴癌。后来他成为斯坦福大学医学院肿瘤医学的临床教授。


80年代是以做生物药为目标的新兴生物科技公司风起云涌的时代。那期间产生了很多至今影响重大的生物科技公司。理查德-米勒不仅是位科研人员,也积极投身这股浪潮成为一名有经验的企业家。他曾自己创建叫CellPro的干细胞公司。也和他斯坦福大学的同事Ron Levy 在山景城创建一家叫做Biotherapy System的公司。1985年他们在这个公司的基础上和加州大学圣地亚哥分校的免疫学专家Ivor Royston,以及圣地亚哥的企业家Howard Birndorf一起在圣地亚哥创建了艾迪克制药公司(Idec Pharmaceuticals)。


1990年起他们研究开发针对癌变B细胞上CD20抗原的单克隆抗体。到1997年历史上第一个治疗癌症的单克隆抗体,Rituxan,被FDA批准了。至今这个药还在广泛的用于风湿性关节炎(RA), 非和杰金淋巴瘤(NHL), 慢性淋巴细胞白血病(CLL)等疾病上。2003年生物基因公司(Biogen)花68亿美元和艾迪克制药公司合并成为现在的生物基因艾迪克公司(Biogen Idec, $BIIB)。


创建Pharmacyclics


也不知道什么原因,在1991年理查德-米勒在硅谷的桑尼维尔另起炉灶又建立了一家新公司,叫做Pharmacyclics。


在成立公司的第一个10年里,Pharmacyclics在搞几个加强癌症放射疗法和化疗疗法的增敏剂,不温不火的也没有成功。其中一个药叫Xcytrin在2000年起开始转做治疗脑癌病人。当时信心满满的,预计2001年年底可被FDA批准。那时股票最高达到将近$80,似乎前景一片光明。但其实到2002年也还没有完成三期试验的病人招募工作。


2003年年底FDA给予这个药快速审批通道(Fast Track Designation),股价当天就涨了40%多。在那期间Pharmacyclics还不断的做一些早期临床试验去测试治疗其他一些疾病。2004年年底的ASH会议上还宣布这个药在治疗CLL的一期试验也看出一些疗效。


到2005年年底的时候,延缓脑癌恶化的三期试验数据显示失败,股价在一周内从$9.2跌到$3.6。但显然理查德-米勒没有放弃这个药,表示继续在晚期肺癌病人上做临床试验,同时尝试用在其他癌症上。


一场影响深远的收购


尽管理查德-米勒博士对Xcytrin在治疗癌症方面仍然充满信心。但到2006年为了公司的稳健持续发展也开始考虑一些早期候选药物作为后备军。


2006年4月从Applera公司旗下的Celera Genomics那里收购用于治疗癌症和其他疾病的小分子候选药。这其中包括:


1)在临床1期用于治疗复发实体瘤的HDAC抑制剂候选药


2)处于临床前开发的全新化合物(First-in-Class)HDAC-8选择性抑制剂用于对付癌症


3)处于临床前开发的全新化合物(First-in-Class)Factor VIIa抑制剂潜在用于抗血凝和心脏病。


4)B细胞相关的酪氨酸激酶抑制剂(简称BTK药)潜在用于治疗淋巴癌和向风湿性关节炎这样的自身免疫性疾病。


Pharmacyclics为此仅仅付出200万美元和最多达100万股股票作为首付。其余里程碑支付的权益金最多可付到1亿4400万美元以及未来销售提成。现在回头这笔交易简直是超级划算。这也是得益于理查德-米勒博士的学识和眼光。这几个买来的都是全新化合物,意味着都是相关类别的第一个药,能够有新的探索拥有别家公司没有的全新经验。但从这次收购这些药的排名来看,显然理查德-米勒博士是看重HDAC和Factor VIIa药的。哪知无心插柳柳成荫,排在最后的BTK药后来做成著名的抗癌药物依鲁替尼Imbruvica。这次收购后来也证实对Pharmacyclics产生了有死而复活般深远影响。


顺便提下出售方Applera公司除了Celera Genomics这个子公司外当时还有另外一个子公司叫做Applied Biosystems。Applera这个名字就是由Applied和Celera这两个单词糅合而成。关于Applied Biosystems和Celera Genomics这两个公司,在基因检测和人类基因组业界,那是大名鼎鼎的。关于它们的故事足够另外开出一篇讲述。这里就暂且保留了。


但这里还是忍不住简要提及,这个BTK抑制剂(后来产生了依鲁替尼Imbruvica)其实是当时Celera的药化专家潘峥婴博士和公司的其他化学家和生物学家一起发现的。后来潘峥婴博士海归到北京大学任教。


山穷水尽疑无路


2007年2月FDA给Pharmacyclics发了一封拒绝接受信(”Refuse to file” letter)。FDA认为Xcytrin的新药申请没有足够的数据可供FDA来开始审阅。并且认为在临床试验中展示与参照组药物没有体现统计意义上的明显区别。Pharmacyclics股票应声跌了45%到$2.78。


理查德-米勒博士却不这么认为。他是一个很有才华的人。气愤难当的他在随后的几个月里面在美国的主流媒体写下诸如”Drug Disaster” 和 ”Cancer Regression”这样的文章。直接挑战FDA的权威。在文章中他为自己的药和丹德里昂(Dendreon)的用于治疗前列腺的Provenge打抱不平。那年FDA也是以数据不足的理由否决Dendreon的新药申请。


理查德-米勒博士在这些文章里面痛斥FDA观念陈化思想守旧。对新型的抗癌症药物试验数据验证使用的统计标准处于刻舟求剑的状态,实在是有些抱残守缺。谴责FDA在药物医学临床观察和统计分析方面存在很大的差距。认为FDA套用一个方法运用到所有药物的数据分析就如同削足适履。严重影响到病人对新型急缺药物的需求。2007年那时他就认为Dendreon 的 Provenge 代表未来发展的癌症疫苗免疫疗法,其数据早该支持其批准。三年后也证实他的判断,Provenge确实也成为第一个被批准的癌症疫苗免疫疗法药。


但他自己的药Xcytrin却等不到被批准的这一天。


2007年年底FDA彻底拒绝批准这个药,公司股价又创新低。Pharmacyclics的财政现金开始出现问题。当时理查德-米勒也开始考虑寻找合作伙伴以获得一些现金收入。


到2008年2月时,公司被迫裁员40%以节省开支来继续推进从Celera购买的候选药物的临床试验。2008年4月被纳斯达克警告摘牌。公司最惨的时候股价还不到$0.6。


此时的Pharmacyclics已经到了山穷水尽的地步了。这多少也和理查德-米勒太多关注技术,不善理财做风险控制有关系。


2008年9月这位Pharmacyclics创始人兼CEO被董事会无情的赶了出去,Pharmacyclics历史的上半场结束了。


这时迎来了下半场另外一个标志性人物鲍伯-丹根(Robert W.Duggan,他喜欢别人叫他Bob)。


鲍伯-丹根出生于加州伯克利。60年代中的时候去过加州大学圣克克拉分校和加州大学洛杉矶分校念书。但像我们现在耳熟能闻的著名辍学生比尔盖茨,马克扎克伯格等一样,鲍伯-丹根也没能从任何这两个学校毕业。用我们中国人的评价是“最高学历-高中”。对于牛人来说,你觉的这重要吗?


儿童装饰品公司


鲍伯-丹根从入大学起就开始做投资了。1968年的时候已经从投资一个计算机公司中获得了第一桶金。后来开始用这一桶金10万美元投资一家叫做“Sunset Design”的公司。这家公司卖儿童装饰品到多达7000家零售店。后来80年代的时候以1500万美元卖给一家叫做“Reckitt and Benchiser”的公司。


饼干公司


就在他投资Sunset Design 这家公司的同时。1976年和他的连襟Dan Patterson,一个奥运会排球队员,一起在加州长滩开了一家叫做“Cookie Muncher’s Paradise”的饼干店。后来居然把生意作大成16家连锁汉堡点,名字叫做“Paradise Bakery”。1987年将这桩生意卖给Chart House赚得600万美元。卖掉这笔买卖后,鲍伯-丹根的连襟继续在这新东家工作到2006年被Panera Bread Co.收购后就退休。现在在加州不少地方可以看见这家店。在Pharmacyclics 总部旁边也有一家。不知道每次鲍伯-丹根看见了怎么想。


高科技电脑公司


卖掉这家饼干店后鲍伯开始投资一些高科技公司。其中一个是帮助美国政府接触微型电脑硬件和软件的公司“Government Technology Services”并促起IPO上市。


90年代中期随着东欧社会主义国家解体浪潮,他还在东欧开了一家叫做“Metropolis Media”的媒体公司帮助这些社会主义国家转型到资本主义。真的很会淘金啊。他投资的公司基本上都在加州,可能这是就是一个例外了。


医疗器械公司


从1989年起他创建一家生产机器人手术公司Computer Motion并一直是这家公司的董事会主席。这家公司是一家医疗器械公司,生产微型机器人运用于心脏手术中。后来在2003年以6800万美元卖给硅谷的著名公司Intuitive Surgical。


新药研发公司Pharmacyclics


鲍伯的儿子死于脑癌。相信这很大程度影响了他后来的投资方向。在2003年卖掉Computer Motion后,2004年的秋天他开始买入Pharmacyclics的股票。这家公司在硅谷也靠近他的家。更重要的是因为这家公司当时的药Xcytrin恰恰就是在临床上试验治疗脑癌。可见他的投资除了几十年做企业丰富的投资经验外,还是有种强烈的信念的。


这种信念对他在的投资应该产生非常大的影响。


在2005年临床试验结果不好,股价一路走低的时候,他没有退却,而是加大收购。到2005年底的时候已经拥有Pharmacyclics 10%的股份。2006年, 2007年,和2008年股价还是一直走低,甚至都少于$1被纳斯达克警告撤市,他仍然持续的购买Pharmacyclics的股票。在2008年的5月更是主动在公开市场以$1.05每股收购400万股,其在Pharmacyclics的股份达到24.2%,成为最大股东。


那时Pharmacyclics的状况已经非常糟糕。但鲍伯仍然有强烈的信念相信Xcytrin这个药可成功用于治疗脑癌。他甚至认为是当时的CEO理查德-米勒博士没有把临床试验设计好才导致数据不好。并表示要动用一切手段去促成Pharmacyclics继续做Xcytrin的试验。


他动用的手段之一就是在2008年9月把Pharmacyclics的创建人兼CEO理查德-米勒博士及其他3名董事会成员踢出这家公司。他成为新的CEO。开始掌舵这家公司。


在取得Pharmacyclics的主导权后,鲍伯成立了一个9人组专家委员会来咨询是否继续Xcytrin的试验。结果9人都反对。这样鲍伯终于被迫放弃对Xcytrin药的支持,转而要求全力开发从Celera获得的三个全新化合物。


作为改善这家公司恶化的财政状况以及筹集新的资金继续临床试验的努力之一。2009年2月Pharmacyclics从泰州扬子江药业集团在美国的子公司Pacific Biopharma Group中获得140万美元的支持。这钱虽然不多,还不够一个月的花费,但也算是在这家公司最危难最低潮的时候给予的支持。用我们中国话来说那是雪中送炭。结果这点小小投资后来却有巨大的回报,这里要给扬子江药业集团独到的投资眼光点赞。同时这个小小的投资也给中国人很正面的影响。后来这家公司对待在这里的华裔员工非常友善。其所有药物生产也都放在中国生产。


那个时期鲍伯本人也借给Pharmacyclics 500万现金。而其本人并不在这家公司拿一分钱的工资。


其死回生


2009年3月鲍伯从Elan Pharmaceuticals雇佣了Ahmed Hamdy医生作为公司的首席医疗官。这个人居然还作过埃及奥运赛艇队成员参加过奥运会。人才啊!结果在Pharmacyclics呆没有几个月就被赶跑了。


离开Pharmacyclics 后他去了西雅图的Calistoga Pharmaceuticals公司做一个PI3k药Idelalisib。2011年被吉利德科学公司收购开发用于治疗滤泡性淋巴癌(FL)和慢性淋巴白血病(CLL),一度是Pharmacyclics公司BTK药Imbrutinib的最大威胁。


2013年他离开Calistoga Pharmaceuticals, 在离Pharmacyclics总部Sunnyvale不远的San Bruno创建新公司Acerta Pharma。这个新公司的目标是开发号称BTK二代药,并从Pharmacyclics挖走大批失意人马,包括其之后的下下任首席医疗官Jesse McGreivy, 直接正面和Pharmacyclics竞争,誓言复仇。剧情很狗血吧。


为了进一步筹集资金,2009年4月Pharmacyclics和法国公司Servier签订了一个5年合作计划。由Servier主导继续开发HDAC抑制剂药PCI-27481的试验。Pharmacyclics换取一些现金收入和随后的里程碑收益。2012年10月又和糖尿病治疗领域老大丹麦公司诺和诺德(Novo Nordisk)合作。授权他们用Factor VIIa抑制剂药PCI-27483在癌症领域外做试验从而取得500万首付和另外5500万里程碑收益。


第一缕曙光


时间到2010年底,在ASH年会上Pharmacyclics公布BTK药Imbrutinib具有非常好的活性数据。这如同告别黑暗的第一缕曙光。预示这家公司否极泰来,开始进入上升通道。


隔年2011年5月在ASCO年会上Imbrutinib在1b/2期治疗慢性淋巴白血病(CLL)的数据已经表现不错。2期治疗孤儿稀缺病套细胞淋巴癌(MCL)也取得成功。这些都预示着2012年将开始大规模的3期临床试验。


在2011年ASCO年会后很多分析师已经开始猜测Pharmacyclics将会为Imbrutinib找一个开发伙伴。2011年年底在ASH年会前夕,Pharmacyclics宣布和强生公司达成一个价值10亿美元的合作计划。这个计划把Imbrutinib在治疗血癌相关疾病的50%权限卖给强生公司。强生为此支付1.5亿美元的首付转让金,外加后续支付的里程碑权益金和销售提成高达8.25亿美元。


强生还同意支付60%的临床开发费用,和在美国以外的全部商业推广费用,这项交易对Pharmacyclics非常有利,它几乎不需要再为此募集新的资金。不像大多早期开发的制药公司,Pharmacyclics已经再没有任何债务了。从此Pharmacyclics再不愁没有现金。在这次投资人见面会上,鲍伯非常得意得把Imbrutinib称为“上帝的礼物”。


Lori Kunkel


Imbrutinib这个药在药效和安全性上都是非常优异的。但鲍伯毕竟只是一个企业家,在医学和临床开发并不是行家。这里必须提到的一个人在Imbrutinib整个项目战略策划和临床试验设计起了及其重要的作用。这个人就是药物开发行业老手Lori Kunkel。


鲍伯在赶走Ahmed Hamdy后就雇佣Lori Kunkel作为公司的首席医疗官。并称她为“天才”(“Genius”)。但这位天才也只在Pharmacyclics 呆了19个月。


从2011年到2013年初,Lori为Pharmacyclics建立了完整的临床开发队伍,整体制定了Imbrutinib临床开发战略步骤。后来她离开Pharmacyclics后,整个开发几乎按照她的设想去走,并且一一获得成功。她为Imbrutinib赢得FDA三个“突破性治疗审阅通道”(“Breakthrough Therapy Designation”)。相比较以前广为人知的优先审阅通道,那时突破性治疗审阅通道还是新鲜事物,很多公司还不知道它的好处。这样Imbrutinib就成为第一批享受此等审阅优惠的药物,大大节省了临床开发和新药审批时间和金钱。


在新药研发行业,首席医疗官是个非常重要的角色,轻易不会更换。但在鲍伯CEO任上的三个首席医疗官在位子都非常短。显然鲍伯和这些首席医疗官相处得并不愉快。幸亏的是Imbrutinib真似“上帝的礼物”那般神奇,无需强有力的首席医疗官的掌控也顺利开发成功。这三个首席医疗官中Lori在离开后对鲍伯没有任何负面评价,反而高度赞赏他把这家公司带到完全不同的高度。并称赞他是非常了不起的企业家。


全力冲刺


从2012年起,华尔街的分析师纷拥来报道分析Imbrutinib的开发前景和进度。一度估计最高年度销售可达60亿美元。


而这个药的开发速度比很多分析师预计得还要快。2013年11月批准治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月批准治疗复发性慢性淋巴白血病。2014年7月批准治疗全线带17p deletion 慢性淋巴白血病。2015年1月批准华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia)。


后续还在不断扩展治疗领域。除了已经批准的至少有10多种疾病为开发目标。包括滤泡性淋巴癌(FL),弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL),多发性骨髓癌(MM),边缘区淋巴癌(MZL),小淋巴细胞淋巴癌(SLL),急性淋巴细胞淋巴癌(ALL)。初了血癌领域,还在尝试自免疫疾病例如风湿性关节炎(RA),狼疮(Lupus)。还有罕见病例如移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease, GvHD)。另外和火热的免疫疗法检查点抑制剂类药合用去尝试治疗一些实体瘤,例如乳腺癌,非小细胞肺癌,胰腺癌等等。


辉煌的终点


时间走到2015年3月,艾伯维宣布在激烈竞争中以最高价210亿美元买下Pharmacyclics。对于Pharmacyclics这样只有一个药的公司,并且还只有50%的控制权,这样的价值实在是惊人。


一个估值大概420亿的新药就这样华丽丽得炼成了。


回顾Pharmacyclics从1991年建立起,其中经历过风风雨雨多次临床试验失败。在最惨的时候股价低到$0.57。从2009年2月最低谷到2015年3月的最高收购价$261.25,也就短短6年时间。这6年里股价成长超过500倍,也算是一个传奇。而鲍伯也在这短短的10年间在Pharmacyclics投资最后的回报高达30多亿美元。在全世界Billionaires排名中位列第810位。无论如何是令人景仰的成功典范。


理查德-米勒博士离开Pharmacyclics后又创建几个公司,有段时间还是德州大学奥斯汀分校的首席商业官。现在又创办新的药物研发公司Corvus Pharmaceuticals。这是他辉煌的终点吗?


而鲍伯-丹根带着30多亿的财富以他现在的年龄和取得的人生最高点,也该幸福得退休了吧?


在Pharmacyclics这短暂的24年历史中,比较鲜明的分成两个时期,被两个截然不同风格的代表人物领导着。他们都是这个时代优秀的人物,同时在这个故事里,成为一段传奇。

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