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基因版本差异或使抗HIV药物产生不同药效反应

一项针对人类组织及细胞的研究表明,除了患者未遵医嘱接受治疗这一种因素外,基因变异或成为治疗HIV和预防HIV感染药物失效的的主要原因。

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根据EBioMedicine杂志的报道,来自约翰·霍普金斯大学的研究者发现抗HIV药物替诺福韦(tenofovir)在不同组织部位细胞中的起效方式不同,致使其出现个体药效差异。


替诺福韦是FDA 2001年批准用于治疗HIV的一种抗逆转录病毒药物。基于替诺福韦而开发的另一个抗HIV复方药物—特鲁瓦达口服制剂,在2012年被FDA批准用于预防HIV感染,其有效成分便包括替诺福韦。


来自约翰·霍普金斯大学医学院的医学副教授的Namandje Bumpus博士表示,若这一项研究得到证实,今后医生可要求HIV患者在使用替诺福韦前先进行基因检测,以便了解药物是否适合患者使用或者是否需要更改用药处方。


在该研究中,Bumpus博士及其团队重点探究参与替诺福韦活化过程的人体代谢酶。这类酶通过促使两分子磷酸基团结合至替诺福韦分子中,活化替诺福韦,进而发挥抗HIV作用。


研究者从健康受试者身上提取制备血液和组织样本,采用基因敲除技术,先后敲除可表达磷酸化功能靶点酶的基因,随后以替诺福韦作用于这些基因敲除组织细胞,检测药物能否代谢活化。


出乎Bumpus博士团队意料的是,研究结果证明,负责磷酸基团二次结合活化过程的酶存在组织分布特异性,如在血液及阴道组织中则由丙酮酸激酶介导,而直肠结肠组织中则由肌酸激酶介导。


随后,在一项替诺福韦临床试验中,研究者对142名受试女性进行了基因测序,寻找可影响丙酮酸激酶、肌酸激酶及负责磷酸基团首次结合过程的腺苷酸激酶2功能的个体基因变异情况。测序结果显示,8成受试女性存在基因变异体,累计存在71种变异体,计算机模拟推测其中一部分变异体可能致上述酶活力失效,进而影响替诺福韦的活化过程。


目前临床上已证实替诺福韦的强效性,因此对于部分患者未见效的案例,研究者们认为与患者未遵医嘱进行治疗存在很大关系。而根据以上研究推测,基因变异有可能是其中部分未见效病例的罪魁祸首。


该团队下一阶段工作,将着重探究特定基因变异体与药物反应性之间的联系。


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