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新药研发的暗物质

昨天微信群里不少人转发了原礼来市场部负责人Bernard Munos于2013年写的一篇文章,其中提到几个重要的概念。一是现在制药工业在尝试很多不同的靶点和治疗方法,而不是挤在一起做少数热门靶点。二是理性药物研发尚不成熟,真正创新往往来自意外发现,即事先看不到的东西,所谓暗物质。Munos本人并非技术出身,他把所有激酶抑制剂算成一个靶点是个外行的算法。但他提出的一些问题还是值得我们思考的。

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制药工业在项目上撒大网一个原因是现在各国对me-too药物的态度和20年前有很大转变,尤其是肿瘤领域,如果相差三年以上很难参与竞争。就是PD-1这么大的靶点也没有几个严肃的参与者会以第五、第六的身份参与竞争。这个支付现实迫使起步晚的企业另谋出路,导致靶点数量远高于20年前(当然基因组的破解起了很大作用)。


另一个同样重要但并未被广泛认识到的原因是真正创新药的研发充满随机性。好像就是Munos自己在那篇著名的《制药创新60年》文章中把首创药物叫做黑天鹅事件。黑天鹅的定义是几率很小但影响很大的事件,通常无法用现有知识解释和预测。如果现有知识无法预测一个药物是否能成功,最好的办法就是开发最大数目的靶点。黑天鹅理论的主要倡导者Nassim Taleb认为美国之所以长盛不衰是因为很多人在冒各种不同的风险(因为社会对失败者较为宽容),这和制药企业撒大网开发不同靶点有点相似。


不可预测性只是问题的一方面。新药创新的暗物质还表现在新药从概念到实物的过程十分漫长,而且通常大起大落,即使是后来的耀眼明星也都有很长一段暗淡无光的岁月。今天重新读了一篇2004年发表在《Nat. Biotech》名为如何鉴别新药hype与hope的文章。难以想象现在如日中天的免疫疗法当年被列为第一hype,并点了Steve Rosenberg的大名。2004年是靶向疗法的天下。


因为多数创新药物无法预测,开发过程中前景时好时坏,当暗物质发出微弱的光时如何抓住意外发现就成了一个重要技能。据估计偶然发现在30%以上的新药发现中起了关键作用。巴斯德有句名言说机会属于有准备的人,做药也得眼观六路。如果太关注当今最红的星星那就容易忽略暗物质。我以前讲过一个隐身大猩猩的故事。


在那个著名的Simons-Chabris实验中,50%的参试者由于过于专注于数白队的传球次数而没看到背景中出现的那个手舞足蹈的黑色大猩猩。每个时代都有弄潮儿,但成功的企业正在仔细搜寻别人不太关注的领域。最近吉利德科学收购了Epitherapeutic而赛尔基因则和Epizyme深化了合作。在多数人深挖免疫疗法的时候这两个收购项目最成功的制药企业先后进入表观遗传药物领域令人深思。


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