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触不可及的救命药—Sovaldi

2015年6月28日,在北京大学人民医院门诊楼举办的丙型肝炎专家咨询会上,47岁的张青(化名)不停地奋笔疾书。

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她23岁的儿子是丙肝患者。因怕人多抢不到发言机会,张青只好在现场给专家写信询问丙肝治疗新药——索菲布韦(Sovaldi)。


五年前,儿子在高考体检时,被查出谷丙转氨酶153,是正常值的4倍,后被确诊感染了丙肝病毒。丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝癌。


四个月前,张青刚听说索菲布韦,紧接着又传来国家知识产权局驳回了美国吉利德公司(Gilead Science)对索菲布韦关键专利申请的消息。外媒猜测,此举意在为中国药企合法生产仿制药、让中国患者使用上便宜新药打开大门。


然而,6月26日,国家知识产权局向《财经》记者证实,吉利德公司在收到驳回信息后立即提出复审,该局将在三个月内给出复审意见。这给张青当头一棒。


此前,七家印度药企与吉利德公司达成协议推出索菲布韦的仿制药,价格远低于美国原研药,在美国售价1000美元一片,印度仿制药只售10美元。现在,国内既不能仿制,又未与印度达成药品进口协议,便宜的仿制药进不来中国市场。


有医疗界专家主张另辟蹊径,或通过申请专利无效,或推动政府针对索菲布韦签发专利强制许可,来实现国内药企合法仿制,最终扫除该药在中国的可及性障碍。然而,“蹊径”并非捷径,想让1000万中国丙肝患者“病者有其药”,还要走过程序、审批、申诉等铺就的长路。


【好药“天价”】


医生给张青儿子采用的是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的治疗方案,世界卫生组织(WHO)在《丙型肝炎治疗指南》中推荐的正是这种诊治方案,治愈率为50%-70%。


不幸的是,张青之子没能成为那50%-70%中的一个。在连续两年每个月打4针干扰素、花费近10万元后,儿子的病情两次好转、两次复发,“这方案不适合他的基因型,副作用他也受不了了”。张青放弃了。


张青听说的“明星药”索菲布韦,是名副其实的“新药”,2013年12月才经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美上市,2014年1月经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。


这款由吉利德公司研发的新药,是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物,在治疗1型、2型和4型丙肝时,索菲布韦联合其他药物的临床治愈率高于90%,并且没有传统治疗方案产生的流感样症状、血细胞减少、精神异常、自身免疫性疾病、肾脏损害等副作用。


此外,索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝转成肝硬化的患者,疗效也较显着。


索菲布韦被诟病的是价格。其在美一个疗程8.4万美元、一片药剂约1000美元的高价,使吉利德公司的财报很漂亮:2014年索菲布韦为吉利德公司贡献了102.5亿美元的销售额。


一位在美国购药治疗的患者告诉张青,彻底治愈将花费近100万元人民币。这对张青无疑是“天价”。在进行了两个多月的思想斗争后,张青决定卖掉房子为儿治病。


然而,咨询会上专家的回答再次让张青失望:目前国内还没有批准进口索菲布韦,即便所有的临床试验与审批程序顺利通过,索菲布韦正式进入中国市场至少需要3年-5年,甚至更长时间,患者要买药只能到美国、欧洲购买,或者以高价参加香港医疗机构的治疗计划。


来自浙江温州的李驰(化名),与张青有着不一样的烦恼与担忧。李驰于2011年确诊感染了丙肝病毒,在治疗11个月后好转,仅仅两个月后便复发。尽管家境比较殷实、能够负担得起六七十万元一个疗程的药物费用,李驰并不打算到美国购买药物,更不想去印度买药,“买到了假药怎么办?还是等等在国内买进口药”。


记者在上述丙肝咨询会上,对60余名患者进行了简单询问调查,其中60%的患者表示很希望购买到索菲布韦,可家庭经济情况不容许,选择等国内仿制药上市,或者想办法买印度仿制药;30%的患者选择继续打干扰素;仅有6名年轻的患者表示正在或者马上通过各种渠道购买美国原研药。


对此,多名受访专家表示,丙肝治疗不容等候,有条件购买新药的患者应尽量使用新药。


【专利激辩】


索菲布韦的“史上最高”定价,引起了美国媒体与NGO组织的反对,欧洲慈善机构也因高药价而多次质疑索菲布韦的专利。


吉利德公司于2011年收购了总部位于美国新泽西州普林斯顿的丙肝治疗药生产商Pharmasset公司,意外获得了该公司的索菲布韦专利,该专利原本是用于化工产品生产的,竟成为了首个用于丙肝全口服治疗方案的药物。


无国界医生组织中国“病者有其药”项目负责人陈又丁在接受记者采访时表示,吉利德公司并没有为索菲布韦的研发投入多少经费,在专利方面的投入早已收回。


英国利物浦大学一个研究组的研究显示,索菲布韦每粒药丸的生产成本仅是1美元,整个疗程的生产成本约为101美元。与线上成本价相比,索菲布韦的市场定价无疑是“天价”。


成功在美国国内与欧盟上市后,吉利德公司在发展中国家的市场布局遭遇了重重阻碍。医药获取及知识组织(I-MAK)相继在阿根廷、巴西、中国、俄罗斯和乌克兰提起专利诉讼,称吉利德将公共领域的知识主张为自己所有的做法是滥用专利法。这五个国家,有超过5900万人患有丙肝。


印度专利部门直接拒绝了索菲布韦的关键专利申请,包括前药与基础化合物的专利。2014年9月,吉利德公司转而与印度七家仿制药巨头签订非独占特许权协议。根据协议,七家印度厂商可获得吉利德的完整技术转让,自主生产索非布韦并自行定价。


记者就以上协议向吉利德公司发去采访函,截至发稿之日,对方未给予答复。


拥有自主定价权的印度药企,将仿制药的药价定为一个疗程900美元左右。香港程思远肝炎研究基金会负责人、北京解放军302 医院荣誉临床教授廖家杰表示,从接触到的患者服用情况看,索菲布韦印度仿制药的药效与原研药相差无几。印度药企有权将该仿制药分销至全球91个国家,但不包括中国。


或许受到I-MAK诉讼的影响,国家知识产权局在5月驳回吉利德关于索菲布韦前药的专利申请,该申请早在2008年3月26日就已提交。不过,吉利德随即提出复审请求。


即便吉利德公司的前药专利申请最终没能通过,中国药企也难以实现像印度药企一样的合法仿制。国家知识产权局网站显示,吉利德公司已经掌握索菲布韦的基础化合物专利,该专利的状态为“专利权维持”,于2024年4月21日到期。


一位该领域专家表示,索菲布韦的基础化合物为“修饰的氟化核苷类似物”,本身并不具有创新性,“核苷类似物不是新的化合物,用氟修饰的手段也是很常见的手段,两个专利都不应该通过”。


基础化合物是指具有某种生物活性和化学结构、用于进一步的结构改造和修饰的化合物;而前药则指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物,前体药物本身没有生物活性或活性很低,经过体内代谢后变为有活性的物质。


北京大学肝病研究所所长魏来对记者透露,国家有关部门已经开始与吉利德公司展开价格谈判,包括索菲布韦在内的国外新药也将逐步在国内开展临床试验。


吉利德全球公共关系总监米歇尔曾表示,“索菲布韦在各国的最终价格将取决于每个国家的治疗需求、医疗健康基础设施,以及政府对扩大有效治疗丙肝病毒疗法的决心和承诺。”


一位肝病临床专家向记者表示,即便谈判成功,最终达成的价格也是普通百姓难以承受的,一个疗程的费用大约会在1.5万美元到2万美元之间。且谈判成功后,还需“五年到七年左右的时间进入中国市场”。


由于中国特殊的药品审核制度,索菲布韦原研药与印度仿制药目前都无法在国内上市。那么,通过挑战吉利德在中国拥有的索菲布韦专利、推动中国药企合法仿制,也是一条可行之路。国家知识产权局网站显示,已经有不少于九家国内药企提交了索菲布韦制剂的专利申请。


已提交专利申请的安徽一灵药业总经理顾士海对记者分析,由于吉利德公司已经掌握了关键专利,国内药企合法生产仿制药的大门基本关闭,只能申请生产“me-too”药,定价将在美国原研药与印度仿制药之间,更接近后者。


“me-too”药是药企为避开专利药物的产权保护,而以现有的药物为先导物进行研发的、具有自己知识产权的药物。不过,临床医生与患者担心,国内药企不具备吉利德公司的生产工艺,盲目“仿制”生产出的药品在药效上会大打折扣。


【启动“专利强制许可”?】


叫板专利的难点在于推动政府签发“专利强制许可”。专利药品强制许可,被视为解决公共健康危机与专利药品昂贵矛盾的一剂良方。廖家杰与魏来就呼吁,必要时,国家可以考虑签发专利强制许可,推动国内药企仿制。


世贸组织的《与贸易有关的知识产权协议》规定,成员国发生公共健康危机,如艾滋病、疟疾、肺结核和其他流行疾病时,可考虑实施药品专利强制许可,仿制生产仍在专利期限内的药物来解决公众危机。


专利强制许可是一把双刃剑,在必要时可解除专利壁垒,解决公共健康危机,另一方面,专利一旦在行政干预下被放开,影响致力于原研药开发的企业的积极性,也会助长仿制企业的惰性,放弃产品研发,对全行业的长远发展来说是不利的。


上海专利商标事务所资深专利代理人陈申军认为,专利强制许可需要在极度危及的情况下才能考虑签发,“如轻易开了先例,国家在知识产权保护上的国际声誉会急速下跌,对专利拥有人极不公平,也可能会与跨国药企及其所在国产生贸易摩擦”。


事实上,世贸组织成员国虽在不同程度上承认专利强制许可,但更多的时候,强制许可的意义表现为迫使药品领域降价的手段。


美国卫生部在“9•11”事件后,曾因炭疽病毒引发的恐慌,将强制许可作为谈判砝码,迫使拜耳(Bayer)公司大幅度降低了治疗炭疽病毒的药品西普洛的价格。巴西、南非、泰国等国曾对治疗艾滋病等传染病的二线药物实施过强制许可。在2012年3月,印度政府批出了有史以来的第一个抗癌药物的强制许可,允许本土制药商生产德国制药商拜耳公司抗癌药物Nexavar的仿制版药物,最终使仿制药与原研药相比降价幅度达到97%。


中国《专利法》第50条规定,为了公共健康目的,对取得专利权的药品,国务院专利行政部门可以给予制造并将其出口到符合中华人民共和国参加的有关国际条约规定的国家或者地区的强制许可。


自2012年5月1日起施行的《专利实施强制许可办法》第7条中规定,为了公共健康目的,具备实施条件的单位可以根据专利法第五十条的规定,请求给予制造取得专利权的药品并将其出口到下列国家或者地区的强制许可。


《专利法》颁布30余年,中国未曾实施过一例专利强制许可。在陈又丁看来,中国政府签发专利强制许可的国际法与国内法已扫除了障碍,国家知识产权局对于专利强制许可有积极性,“这对于政府部门来说是绝对的加分项目,可始终没有企业或者组织、个人向知识产权局提出申请”。


中国约有1000万丙肝患者急需价格合理的药物。丙肝病毒主要经输血、针刺、吸毒、性行为等方式传播。1998年开始施行的《献血法》严格规范了献血流程,而此前不规范的输血、献血导致较大比例的输血、献血者感染丙肝病毒。丙肝被称为“隐匿的杀手”,多数感染者在10年甚至20年中,只是偶有不明显的消化道不适、疲劳,等察觉到肚子胀、关节痛时才去医院诊疗,然而病情往往已经到肝硬化的程度,延误了最佳的治疗时机。


顾士海指出,国内药企非常乐意看到政府能对丙肝新药索菲布韦签发专利强制申请,“可是政府的态度不明确,企业心里没有底,只好先启动研发‘me-too’药”。


按照《专利法》规定,药企可以向相关部门申请某一药品的专利无效,这意味着申请方要花费大量的时间与人力、物力准备申请理由,还有可能面临长达几年的国际诉讼。“出于利益考虑,没有一家药企愿意自己一家花钱申请、全行业整体受益。”顾士海说。

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