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癌症扩散的关键分子

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癌症是一种细胞生长的疾病,但大多数肿瘤只有从其原发位置扩散到全身各处时,才会变得具有致命性。最近,美国托马斯杰弗逊大学的研究人员发现,一个分子可能是驱动前列腺癌转移的重要调控因子。这项研究结果,发表于七月十三日的《Cancer Cell》,为开发药物防止前列腺癌以及可能其他癌症的转移,提供了一个靶标。
  

托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心主任Karen Knudsen博士指出:“寻找一种方法停止或阻止癌症转移,已经被证明是难以实现的。我们发现,一个分子——称为DNA-PKcs,可能给我们提供了一种方法,在控制转移的主要通路开始之前就敲除它们。”
  

转移被认为是癌症的最后阶段。肿瘤DNA经历了许多的改变——突变,使得细胞具有更高的移动性,能够进入血液,然后还有足够的粘性,能锚定在下一个新的位置,如骨骼、肺部、肝脏或其他器官,在这些部位,新的肿瘤开始生长。虽然这些过程的特征已经得以很好的描述,但似乎仍有许多非重叠性通路,最终会导致这些特征。
  

现在,Knudsen博士和他的同事们表明,一个分子似乎对癌症扩散所需的许多过程极为重要。这个分子是一种DNA修复激酶,称为DNA-PKcs。这种激酶可使癌细胞中破碎或突变的DNA链重新聚合起来,作为许多DNA破碎片段的“胶水“,并使本应正常自毁的细胞保持活性。事实上,以前的研究已经表明,DNA-PKcs与前列腺癌的治疗耐药性有关,部分是因为它可以修复放射治疗和其他治疗对肿瘤造成的致命伤害。重要的是,Knudsen博士的工作表明,DNA-PKcs在癌症中有其他深远的作用。
  

研究表明,DNA-PKcs似乎也作为一个信号网络的主调控器,打开转移过程的整个程序。特别是,DNA-PKcs可调节Rho / Rac酶,这种酶可使许多类型的癌细胞变得具有移动性,许多其他基因网络也参与肿瘤转移级联的其他步骤,如细胞迁移和侵袭。
  

除了前列腺癌细胞系,Knudsen博士和他的同事们还在携带人类前列腺癌模型的小鼠中发现,他们可以通过利用抑制DNA-PKcs生产或功能的药物,来阻止肿瘤转移的发展。在具有侵袭性人类肿瘤的小鼠中,DNA-PKcs的一种抑制剂,可降低转移部位的整体肿瘤负荷。
  

最后,为了证明DNA-PKcs在人类疾病中的重要性,研究人员采用来自前列腺癌患者的232个样本,分析它们细胞中含有的DNA-PKcs数量,并与患者医疗记录的水平进行比较。他们发现,激酶水平的一个尖峰,是前列腺癌发展转移和预后不良的一个强大预测因子。他们还表明,DNA-PKcs在去势抵抗性前列腺癌(前列腺癌一种侵袭性和耐治疗的形式)的人类样本中更为活跃。
  

Knudsen博士说:“这些结果强烈表明,DNA-PKcs是导致前列腺癌转移发展的通路和信号的主调节器,高水平的DNA-PKcs,可以预测哪些早期肿瘤可能会转移。”Knudsen博士解释说:“DNA-PKcs可能是致命疾病的一个驱动因子,这个结果可能是令人意想不到的,这一发现是通过学术界和工业界的关键合作获得的。”

  

虽然不是所有的分子都很容易转变为药物,但至少有一家制药公司已经开发出一种能够抑制DNA-PKcs的药物,目前正处于阶段1的研究测试(nct01353625)。Knudsen博士解释说:“我们对下一步的DNA-PKcs抑制剂临床评估,充满了热情。一个新的试验即将开始使用Celgene cc-115 DNA-PKcs抑制剂。这个新的试验将面向正在接受标准疗法的患者。”
  

Knudsen博士说:“虽然对新药的审批途径可能需要许多年,但这个新的试验,将对DNAP-PKcs抑制剂作为抗肿瘤药物的作用,提出很多见解。同时,使用这种激酶作为严重疾病的标记物,也可能帮助确定哪些患者的肿瘤会发展成侵袭性的转移癌,这样,我们就可以尽早对他们开展更积极的治疗。鉴于DNA-PKcs在DNA修复以及肿瘤转移调控中的作用,其临床实施将具有挑战性,但是,这一发现可为预防或治疗疾病,提出新的机会。”

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