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乳腺癌治疗新风向——“铜”

人体中有几十种酶需要利用或者结合铜以发挥作用——金属捐出或接受电子时能催化关键生物化学反应。而肿瘤,可能属于特别依赖于金属的类别。比如说铜元素能促进血管生成,而血管的生长是伴随着肿瘤的膨大。

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瑞士Friedrich Miescher Institute的Nancy Hynes在2014年的Science Signaling就报告了铜结合并激活酶Memo,使肿瘤细胞能够独立移动,从而转移。同在2014年,杜克大学研究组在Nature报道了突变的BRAF蛋白的信号转导需要铜,BRAF蛋白驱动一半的黑素瘤和许多其他癌症的信号。


杜克大学最近还推出了I期临床试验,在黑色素瘤患者中试验BRAF抑制剂结合anticopper药的效果。哥本哈根大学Janine Erler发现了铜的另一个作用,含铜酶,称为赖氨酰氧化酶样2(lysyl oxidase-like 2)为癌细胞传播创建胶原蛋白支架。在在乳腺癌患者的临床试验中,使用铜螯合剂,该酶的水平下降。杜克大学药理学家Donita Brady说:“也许我们会发现一些特定类型癌症,它们更容易受到铜相关的通路的影响。”


2007年,有一位女士在面临着几乎是“死刑”的情况下,服用了一种药物试图寻找第二次机会。该名女子有IV期乳腺癌,并已经扩散到她的肝脏。化疗已经消除了她的原发肿瘤,外科医生也除去肝转移肿瘤,她处于一种称为“没有疾病的证据”(NED)的情况下。但是,肿瘤科医生无法消除微观下的远处转移,而且这位患者得的是“三阴性”乳腺癌,特别积极,容易反弹的一类乳腺癌。像她这样的患者通常在一年内会复发,死亡迅速。


因此,作为晚期乳腺癌患者2年临床试验的参与者,她开始服用一种药物,去除对肿瘤生长有关键作用的铜。这种药物, tetrathiomolybdate(TM),在一系列癌症的临床试验中已经失败,但这次新的试验被延长了几次,而这位妇女经过8年,仍然没有癌症迹象。


完整的试验结果同样惊人。威尔康乃尔医学院(WCMC)肿瘤学研究员 Eleni Nackos在上月临床肿瘤协会(ASCO)年会中报道,平均随访近5年来,75例患者TM试验中有62位没有再检测到癌症。62位中中包含有12位曾患有IV期三阴性乳腺癌(总共15位)。


虽然这个研究基数极其微小和而且没有安慰剂组,芝加哥大学肿瘤学家Olufunmilayo Olopade说,她在ASCO看到数据时感觉十分震惊。“为什么这个数字如此引人注目?因为他们正在寻找的是处于高复发风险的妇。”她补充道。


然而,铜消除治疗的前景似乎暗淡——没有经临床治疗结果,主要受公司策略影响。领导了之前临床试验的WCMC肿瘤学家Linda Vahdat,现在想进行较大的TM治疗三阴性乳腺癌的III期临床试验。但治疗癌症的权利都在和TM都在瑞典生物科技公司手上。他们开发药物,针对Wilson病——铜积累的罕见遗传疾病。这家公司Wilson Therapeutics,暂时没有在癌症患者进行TM测试的计划。其CEO也承认,从现在开始不会在下放药物许可。


在实验室中容易合成的TM,作为铜螯合剂(作用是结合和灭活离子铜),有着悠久的历史。在兽药中,它能治愈铜中毒的羊(羊对于食物中铜非常敏感)。1990年左右,密歇根大学(UM)的医生和遗传学家 George Brewer,开始在人体试验TM治疗Wilson病。


铜与癌症的“对接”是在几个研究小组的发表研究后证明。研究发现铜增强血管生成,对于需要生长和转移的实体瘤十分必要。Brewer与同事给基因改造后出现乳腺肿瘤的雌性小鼠TM治疗。处理过的动物没有一只出现癌,而对照小鼠超过半数都出现乳腺肿瘤。在显微镜下,Brewer说:“他可以看到治疗小组的小鼠癌前细胞处于休眠状态——癌前细胞只是“坐”在那里,没有增长,因为它们无法开发出的足够血液供应。”


小鼠实验后出现了一系列在各种癌症的TM人体试验,结果令人失望。Brewer没有放弃药物,他的结论是铜耗除能有效对抗转移状态下的微小肿瘤,这种肿瘤与原发肿瘤有明显生物差异。他试图说服一家生物技术公司Attenuon,以TM治疗防止癌症患者在缓解期复发。但该公司招募了一些有大实体肿瘤的患者参与试验。所以这些试验也失败了。同时,Vahdat组织了目前的II期临床试验。和Brewer一样,她的结论是药物最佳效果时间是患者有复发危险的时候。


在ASCO,Nackos报道,这种药物使患者血液内铜减少大约一半,很少有严重的副作用。这可能诱发多种抗肿瘤机制。例如,TM治疗降低来自骨髓的血管新生促进细胞在血液中的数量,可能是因为铜参与激活这些细胞的生长因子。TM的“真正价值在于防止转移,”Vahdat说,“这就是通过改变肿瘤微环境。这将是一个完全不同治疗癌症的方式。”


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