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胆固醇感应蛋白监控胆固醇水平的分子机制

来自清华大学、北京生命科学研究所的研究人员报道称,她们通过分析分枝杆菌Insig同系物的晶体结构,并结合一些生化实验揭示出了这些胆固醇感应蛋白监控胆固醇水平的分子机制。这一重要的研究成果发布在7月10日的《科学》(Science)杂志上。

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清华大学的颜宁(Nieng Yan)教授是这篇论文的通讯作者。2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院,成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间,颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究,在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文,并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。


胆固醇是构成细胞膜的重要组成部分,也在胆汁酸的形成和激素和合成中起着重要的作用。维持胆固醇稳态对人体生理至关重要。当其发生异常累积时,可推动动脉粥样硬化发生与发展——这是导致心脏病发作和中风的一个主要原因。


细胞固醇水平受到包括胰岛素诱导基因1(insulin induced gene 1,insig1)和Insig-2在内的几个膜蛋白的监控。insig1和Insig-2是固醇调控元件结合蛋白(SREBPs)信号通路的重要组成元件,SREBPs信号通路通过一种反馈抑制机制控制了细胞的脂质稳态。


SREBP是一类极为特殊的转录因子,它能够激活低密度脂蛋白受体和胆固醇合成酶的编码基因。SREBP和一种叫做Scap的蛋白可通过它们各自的C端形成稳定的复合体。这一复合体以一种胆固醇依赖性的方式,通过Scap膜结构域与Insig-1/-2之间的相互作用锚定在内质网上。当细胞内的胆固醇含量降低的时候,Scap会与Insig-1/-2分离而结合COPII,COPII将SREBP-Scap从内质网转移到高尔基体上。在那里,SREBP被两个蛋白水解酶S1P和S2P切开,从而释放出N端的转录因子进入到细胞核中,来激活一系列基因的表达。


Insig-1/-2主要是通过两种不同的机制来负调控细胞胆固醇累积。第一种是与25-羟胆固醇(25HC)结合时,Insig-1/-2可阻止SREBP-Scap复合体脱离内质网,由此抑制了负责胆固醇合成与摄取的基因转录激活。第二种是在胆固醇充足时,Insig-1会招募蛋白质降解机器来快速地破坏限速3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶,阻止胆固醇合成。


尽管在过去的十多年里科学家们鉴别出了SREBP信号通路的一些主要作用因子;但却只从古细菌S2P直系同源物S2P那里获得过这一信号通路膜蛋白的结构信息。还没有找到任何SREBP、Scap或HMG-CoA还原酶的细菌同系物。


在这篇Science文章中研究人员报告称,她们获得了高分辨率的分枝杆菌Insig同系物MvINS的晶体结构。MvINS以一种同源三聚体(homotrimer)形式存在。每个原聚体都包含6个跨膜片段(TMs),TM3和TM4促成了同源三聚化。这6个TMs围成了一个可以容纳一个甘油二酯分子的V形空腔。结合基于同源的人类Insig-2结构模型以及一些生化特征,表明Insig-2的中央空腔容纳了25-羟胆固醇,而TM3和TM4参与了Scap结合。


这些分析结果为进一步地了解Insig和SREBP信号通路的功能和机制提供了一个重要的框架。

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