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纳米孔测序——传染病诊断的新“前锋

假设你是Doctors Without Borders组织中在西非工作的一名医生,一个发热、头疼、疲劳的小孩被带进你的诊所。根据当地的环境和季节,最可能被诊断出的就是疟疾或埃博拉。然而,这两种疾病都不能给病人一个积极的预后。埃博拉病毒能够快速传播给其他人,需要将患者尽快隔离。

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这种情况下,确诊时间和准确性都非常重要。因为埃博拉感染的恐慌比疾病本身传播的还要快。如果你的预后错误,那么任何埃博拉疗法都将是完全无效的。这些焦灼的场景很多医生每天都需要面对,不仅仅在不发达的地区。


传染病很容易通过医院、学校、交通等途径传播。虽然我们目前的检测系统能够相对有效的隔离和识别这些恶性的微生物,但在诊断仪器领域永远欢迎更快、更强的伙伴加入。这些新成员不仅拥有及时鉴别传染病爆发病因的能力,还可以鉴别出病源的物种、耐药性以及相关的基因异常。这些信息对临床医生以及公共卫生工作者都十分宝贵。


像PCR、ELISA分析这样的技术能够为传染病的爆发提供准确的临床评估,但很多需要几天的时间。虽然下一代测序(NGS)平台的出现填补了以上技术在诊断测试领域的空白,但NGS平台在提供大量与传染病相关数据的同时,不仅需要面对大多数检测都有时间问题,还要解决购买和操作仪器高昂的费用的难题。


那么,问题来了。有没有一种技术,既能提供与传染病源相关的大量数据,又能及时操作。答案是肯定的,这种创新技术叫做纳米孔测序。


纳米孔测序曲折发展之路


纳米孔测序是一种相对简单但先进的技术,能够阅读天然DNA很长的片段。近年来,该技术逐渐走进大众的视线,很大程度上要归功于英国公司Oxford Nanopore Technologies的测序仪MinION。


MinION只有4英寸长,普通U盘大小,由一个传感器芯片,专用集成电路和一个完整的单分子感应测试所需的流控系统构成;平均读长为80K bp,并且具备很高的测序速度。但由于MinION通量低,该设备较适用于测序细菌和病毒的基因组,或简单的真核生物。


事实上,尽管在过去的几年中科学家和一些公司对纳米孔测序技术的兴趣迅速上升,但其实这并不是一个新的概念。早在1995年,哈佛和MIT的著名遗传学家George Church就提交了纳米孔设备的最初专利。


早期阶段,纳米孔技术并没有被广泛接受,许多科学家甚至认为它不可能发展成一个能够实现梦想者们所期望功能的仪器。经历了许多失败的尝试后,包括加州大学的生物化学教授David Deamer在内的一些科学家能够测定核苷酸穿过纳米孔通道的电压变化。


在纳米孔测序技术发展的路上,一直有很多怀疑者,他们认为该技术的生物物理概念是错的。当然,乐观者们认为这些问题只是很难解决,但并不是不能解决。在这些梦想家的共同努力,纳米孔测序已经从学术实验室中拼凑起来的设备转变成了为更多人使用的有价值的技术平台。


传染病前线的新力量


现在,回到文章的开头,我们可以看到纳米孔测序在西非快速运作的场景。它不仅能够迅速区分患者是否感染了埃博拉病毒,还能够快速鉴定出病毒的来源。这正是今年4月,European Mobile Laboratory Project(EMLP)和 NIH将纳米孔测序带到埃博拉疫情前线发生的故事。


使用MinION测序仪,EMLP团队在48小时内测定了14名患者感染的埃博拉病毒的基因组。这些研究结果帮助临床医生诊断埃博拉病人、快速确定感染源。AllSeq的CSO Shawn Baker博士说:“纳米孔测序仪有三大特性:速度、读长和可移动性;这些特质都非常适合传染病市场。”


从目前的应用情况来看,纳米孔测序已经能够在传染病一线为医院人员提供有价值的数据。那么,纳米孔测序是不是可以取代目前的NGS系统呢?答案是否定的。虽然现在纳米孔测序已经取得了一些积极的成果,但在应用范围和准确率上还需要很大地改善。今年3月,Oxford Nanopore Technologies公司宣布,它重新开放了MinION测序仪的早期试用计划,希望吸纳更多用户来参与。

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