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糖尿病新药机会最活跃 国内药企研发方向在哪?

尽管目前临床应用的糖尿病治疗药物众多,但临床有更高的要求,包括更好的疗效、平稳的降糖、餐后迅速控制血糖、避免并发症发生、更便捷的给药方式、减少低血糖等,乃至出现并发症后的控制和治疗等。

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因此,在规模巨大的这个市场,研发依然非常活跃,新靶点、新机理和新给药方式药物层出不穷,备受业界关注。根据汤森路透最新研发数据,目前有超过200个在研糖尿病用药,其中热门的是DPP-4抑制剂、胰岛素类似物、GLP-1激动剂等。此外,目前研究较热的还包括胰高血糖素受体拮抗剂、瘦素类似物、胰淀素受体激动剂等。


DPP-4抑制剂


优势:在欧美为主流口服药


市场看点:大量在研品种,但要看与已上市或即将上市的品种相比是否有亮点


目前约有27个正在研究阶段的DPP-4抑制剂类降糖药。DPP-4是一种体内的酶,其主要作用是分解体内的蛋白质。其中一种被DPP-4分解的蛋白质名为GLP-1,GLP-1可以通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。因此,抑制DPP-4可以增加体内的GLP-1,从而起到降糖作用。


默沙东的捷诺维(西格列汀)是全球第一个推出的DPP-4抑制剂产品。与传统促胰岛素分泌剂相比,捷诺维等该类药物降糖疗效确切、低血糖风险小、基本不增加体重和出现胃肠道反应。


更平稳的药性、更好的依从性,无疑是降糖药的一个研究方向。在DPP-4类药物逐步在欧美成为主流口服用药的同时,制药企业也在加紧长效DPP-4类药物的开发。目前居于领先地位的是日本武田制药,其长效DPP-4抑制剂Trelagliptin在日本的临床研究已经顺利完成,处于新药审批阶段。DPP-4类药物的龙头默沙东也不甘人后,其长效DPP-4抑制剂Omarigliptin已在全球进行多中心Ⅲ期临床研究。两个药物的研究结果都显示,一周一次给药也能达到普通DPP-4抑制剂每日一次给药的效果。


除了以上两个药物,还有多个处于Ⅲ期研究的药物,其中就包括恒瑞的瑞格列汀,作为原创新药,这也显示了中国的新药创制水平与国外逐步接近。


国内外还有大量处于研发早期阶段的原创DPP-4类药物,尤以中国最为明显。但值得注意的是,大部分品种与已上市或即将上市的品种相比毫无亮点,这样的原创药的未来甚至不如高端仿制药。


GLP-1激动剂


优势:疗效和安全性比DPP-4抑制剂更好,但只能注射给药


市场看点:石药的Exendin-4和恒瑞的PEX-168,已进入临床研究阶段


GLP-1激动剂类药物是另一类研究非常活跃的糖尿病用药。其机理与DPP-4抑制剂相似,都是通过调节糖尿病患者GLP-1水平起到治疗效果。但相比较而言,其疗效和安全性更为卓越,部分药物的作用时间更长。


不过,由于这类药物属于多肽类药物,无法口服给药,注射给药增加了患者给药的难度,而价格较高则阻碍了药品的推广。


首个获批的GLP-1类药物是礼来、阿斯利康和BMS共同销售的艾塞那肽,此后诺和诺德的利拉鲁肽、GSK的阿必鲁肽和赛诺菲的利西拉来也获批上市。


在研品种中,诺和诺德的Semaglutide目前处于Ⅲ期临床研究,诺和诺德宣称其安全性优于利拉鲁肽。罗氏在糖尿病线比较薄弱,但其处于Ⅱ期研究阶段的在研药物RG-7697也颇受期待,它属于双靶点,可同时激动GLP-1和抑胃肽受体GIP。


在国内,目前有2个进入临床研究阶段的GLP-1类药物,分别是石药的Exendin-4和恒瑞的PEX-168。其中,后者通过聚乙二醇化有效增加给药间隔,提高药品的依从性。


胰岛素类似物


优势:对多数2型患者,依然是最好的治疗方案


市场看点:长效胰岛素、非注射胰岛素


最新的研究认为,对于多数2型糖尿病患者,胰岛素依然是最好的治疗方案。业界一直致力于研究更好的胰岛素类似物。根据汤森路透数据,目前有30余个胰岛素类似物正处于研究阶段。


长效胰岛素一直是未来的一个重点发展方向,目前市场的领导者是甘精胰岛素。不过,礼来的peglispro将成为一个挑战者,已完成的Ⅲ期临床显示,该药多个指标优于甘精胰岛素,其中核心指标糖化血红蛋白降低水平优于甘精胰岛素。


超长效胰岛素也许是未来的一个发展方向。诺和诺德的德谷胰岛素已在日本和欧盟获批,该药是第一个将胰岛素注射频次延长到一周的胰岛素注射剂,有报道称该药在日本上市后迅速占据了日本20%的胰岛素市场份额。需要指出的是,该药尚未获得FDA的认可,FDA对该药的长期疗效和安全性持谨慎态度,诺和诺德需要更多的临床数据作支撑。


不过,真正影响胰岛素成为首选治疗方案的原因是依从性问题。尽管新的注射笔越来越方便,疼痛感小,但大众依然对每日多次注射给药感到恐惧。开发非注射给药无疑能消除这些患者的恐惧。尽管技术已经能实现,但多年来非注射胰岛素的失败案例依然层出不穷。


Afrezza是现在看来有希望真正进入市场的非注射胰岛素,该药还是采用了吸入式给药。MannKind的Afrezza于2014年7月通过了FDA的审批,该药由赛诺菲进行市场推广。Afrezza能否不重蹈Exubra的覆辙还需要市场检验,但Exubra的失败原因绝不是MannKind所说的“辉瑞的吸入器设计不够时尚”。FDA批准Afrezza的同时,对其黑框警示,排除了大量呼吸系统疾病及吸烟的糖尿病患者,而且是否依然和Exubra一样需要定期进行肺活量检测也是一个问题,潜在的低血糖问题也将阻碍产品推广。


ORMD-0801同为非注射胰岛素。与Afrezza相比,该品的创新难度更大。该药是以色列Oramed开发的口服胰岛素胶囊,其Ⅱ期临床已经在欧盟取得了成功。当然,能否上市还有待更大规模的Ⅲ期临床结果。


SGLT-2抑制剂


优势:改善胰岛素抵抗,低血糖、水钠潴留和心血管事件等副作用少


市场看点:短期多只新药上市,国内上海白鹭和恒瑞有在研品种


钠-萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2抑制剂)是最新一个取得临床成功的糖尿病新靶点,目前已有成功获批的品种。SGLT-2抑制剂可以从尿中排出多余的葡萄糖,从而减少糖基化蛋白,改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性和β细胞功能,同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗,从而促使肝糖输出恢复正常。与传统抗糖尿病药物相比,该类药物副作用较少,不易引起低血糖并能改善胰岛素抵抗,水钠潴留和心血管事件的发生率都极低,且适用于肾性糖尿病患者。


达格列净(dapagliflozin)是首个获批的该类药物,由阿斯利康研制最先于2012年获得EMA的批准。此后J&J的坎格列净也获得FDA的批准。短短一年间获批的此类药物还包括安斯泰来的伊格列净、勃林格殷格翰的empagliflozin和日本大正的鲁格列净。


SGLT-2抑制剂也吸引了国内制药企业。汤森路透数据显示,上海白鹭医药和恒瑞都有在研品种正处于临床研究阶段。


新复方组合


优势:增强疗效


看点:DPP-4+SGLT-2,长效胰岛素+GLP-1


复方制剂也是糖尿病研究领域的重要方向。二甲双胍和各种新型口服制剂的复方制剂是非常常见的复方组合,此外还有一些更具亮点的新组合方式。


DPP-4和SGLT-2两类药物是最新的口服降糖类药物。研究认为,两种药物联用可能具有协同增效的效果,saxagliptin和dapagliflozin的复方制剂,以及gemigliptin和rosuvastatin的复方制剂,都已进入Ⅲ期研究阶段。从临床研究结果看,两类药物联用的降糖效果优于各自联合二甲双胍。当然,这类联合应用的长期安全性和性价比还有待观察。


此外,同为注射给药的长效胰岛素+GLP-1类似物,也是一种新的组合尝试。赛诺菲的复方甘精胰岛素利西拉来(lixisenatide)、诺和诺德的复方地特胰岛素利拉鲁肽,也都进入了Ⅲ期临床阶段。从临床疗效看,联合给药的效果优于单用药物。不过,这样的联合应用,笔者认为不应作为常规治疗的选择。


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