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中科院上海生科院健康所发现调控造血干细胞自我更新基因

中科院上海生科院—上海交大医学院健康科学研究所潘巍峻研究组,在最新研究中揭示了拓扑异构酶II beta结合蛋白1(TopBP1)调控造血干细胞增殖稳态的重要机制,指出正常的DNA损伤应答能力在造血干细胞维持其自我更新能力中扮演不可或缺的作用,从而为相关血液疾病如范可尼贫血等的治疗提供了具有研发价值的药物靶点。相关成果在线发表于《科学公共图书馆·遗传学》。

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造血干细胞是所有血细胞的始祖细胞,其通过自我更新维持机体生血需求。一旦增殖能力受到影响,造血干细胞库便无法维持,可能导致贫血、免疫缺陷等疾病。


此次研究人员利用乙基亚硝基脲诱变处理所得到的定向造血缺陷斑马鱼为实验对象,探讨了影响造血干细胞正常增殖的关键因素。


研究发现,由于DNA损伤应答进程受阻而被异常激活的凋亡信号会导致造血干细胞库的消亡。同时,在细胞内在和外在因素的协同影响下,造血干细胞在正常快速增殖过程中会产生大量的自发DNA突变。


这些DNA损伤会被DNA损伤应答通路识别,其中TopBP1蛋白可激活ATR激酶的活性,进而促进下游DNA损伤修复进程。然而,斑马鱼cas003突变中TopBP1基因的无义突变会导致其表达量降低,并且无法正常进入细胞核,导致DNA损伤应答通路被破坏,最后造成造血干细胞里DNA损伤的积累,从而引发细胞凋亡。


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