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盘点那些肥胖及糖尿病重大研究进展

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,其病因可归结为遗传和环境两大因素。目前全世界有超过3.87亿糖尿病患者,而前糖尿病患者数目更加庞大,据估计到2035年全球将有5.92亿糖尿病患者。除了遗传因素外,肥胖是导致2型糖尿病高发的重要诱因,那在过去一段时间内CNS都刊登了哪些关于糖尿病及肥胖的最新研究进展呢?

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1.Cell Metab:特殊激素可逆转肥胖


来自南加州大学的研究人员通过研究发现,一种新型激素或可帮助抵御因高脂肪西方饮食引发的体重增加,同时也可以促进和锻炼相关的机体代谢效应变得正常。


这项研究也为我们理解线粒体及其作为代谢活性调节子的重要地位提供了很好的依据,MOTS-c是一种特殊的激素,其主要是由线粒体DNA进行编码,而其它激素则由细胞核中的DNA进行编码。


截至目前,所有对MOTS-c进行的研究都是在实验室小鼠机体中进行的,该激素在小鼠机体中发挥功能的分子机制也和其它哺乳动物一样,当然包括人类在内;对MOTS-c的进一步研究已经授权给了一家生物技术公司,随后他们将在三年内开始进行人类临床试验研究。


2.Cell metabolism:抑制脂肪组织炎症或不能改善糖尿病

 

澳大利亚科学家发现阻断IL-6反式信号会产生与完全阻断IL-6不同的表型,阻断IL-6反式信号不会加重肥胖造成的体重增加,同时会抑制巨噬细胞向脂肪组织的募集过程,但并不能改善肥胖导致的胰岛素抵抗。


反式信号会将巨噬细胞(ATM)招募到脂肪组织,通过可溶性gp130Fc蛋白阻断反式信号会阻止高脂诱导的ATM积累,但并不会改善胰岛素的作用情况。但重要的是,阻断IL-6反式信号途径与完全阻断IL-6信号途径作用结果并不相同,阻断IL-6反式信号途径并不会加重肥胖造成的体重增加,肝脏脂肪变性或胰岛素抵抗。

 

可溶性IL-6受体是ATM募集的重要趋化信号,并且目前完全阻断IL-6的治疗炎性疾病的策略会对代谢平衡造成不良影响,因此选择性阻断IL-6反式信号途径可能是治疗炎性疾病的一种更为有效的治疗选择。


3.Chemistry&Biology:植物小分子可抑制肥胖,但雌雄有别

 

华人科学家Keqiang Ye应用一种在树叶中发现的小分子处理雌性小鼠,结果发现雌性小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖,而雄性小鼠并不能从中获益。这项研究表明在开发治疗肥胖和其他疾病的药物时,或许应该对不同性别分别进行研究。

 

研究人员发现机体在运动过后分泌的一种叫做脑源性神经营养因子(BDNF)的激素,能够诱发抑制进食,增强能量消耗的信号,从而达到控制体重的效果。因此调控该信号或可成为治疗肥胖的一种新兴策略。

 

该项研究从树叶中发现一种天然小分子能够模拟BDNF在体内的作用,促使雌性小鼠对高脂诱导的肥胖产生抵抗,而对雄性小鼠没有作用。这种性别差异背后的机制仍需进一步探讨。

 

4. Nature medicine:化合物筛选发现治疗糖尿病新分子

 

来自美国的科学家利用小分子化合物筛选,发现了能够促进成人β胰岛细胞再生的小分子化合物。

 

研究人员通过高通量小分子筛选(HTS),发现了骆驼蓬碱的类似物能够促进人的β细胞进行有丝分裂,证明了激酶DYRK1A可作为骆驼蓬碱的靶向目标,同时NFAT转录因子家族对于人类β细胞增殖分化具有重要作用。

 

这些结果表明骆驼蓬碱类似物可能对于人类糖尿病治疗具有非常独特的应用前景,如何增强这些小分子化合物的效能以及对β细胞的特异性可能是未来开发相关治疗策略的重大挑战。

 

5. Stem Cell Reports:干细胞移植可治疗II型糖尿病

 

来自加拿大的科学家发现胰腺前体细胞移植对于II型糖尿病治疗具有良好效果,与糖尿病治疗药物联合使用,治疗效果更加明显,这项研究表明基于干细胞技术的治疗方法或许是治疗II型糖尿病的一种可行方法。

 

研究人员通过高脂喂养SCID-beige小鼠构建了患有II型糖尿病的免疫缺陷模型,研究发现在进行干细胞移植后,高脂饮食刺激不会影响胰腺前体细胞向具有胰岛素分泌功能的胰腺细胞的分化成熟过程,并且这种细胞治疗方法能够改善接受了干细胞移植的小鼠在高脂饮食喂养下的葡萄糖耐受性。

 

这项研究表明基于干细胞技术的治疗方法或许是治疗糖尿病的一种有效选择,与糖尿病治疗药物联用会起到更好的治疗效果。

 

6. Nature medicine:止咳药也可治疗糖尿病?!

 

该研究发现中枢性镇咳药美沙芬能够增强糖尿病小鼠的胰岛素量,改善血糖控制,这项研究或可为糖尿病治疗提供一条有效的治疗手段。

 

抑制小鼠和人类胰岛中的NMDAR能够增强葡萄糖刺激下的胰岛素分泌过程,并且对胰岛细胞存活也有重要作用。NMDAR拮抗剂美沙芬(DXM)能够增强小鼠对葡萄糖的耐受性,通过体外实验发现美沙芬的主要代谢物右啡烷能够增强exendin-4对葡萄糖刺激下的胰岛素分泌过程的刺激效应。


7. Nature medicine 华人研究:吸烟易引起糖尿病发生

 

华人科学家Ming-Hui Zou研究小组发现烟草中的尼古丁会激活脂肪细胞中的蛋白激酶AMPKα2,导致下游信号通路激活,增加脂肪细胞中的脂解过程,虽然出现体重下降,但是会导致严重的胰岛素抵抗。

 

这一研究揭示了吸烟促进人体重降低,导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症背后隐藏的分子机制,从科学的角度证明,吸烟有害健康!


8. Cell Metab:靶向作用机体肠道免疫系统就可有效治疗糖尿病

 

多伦多综合研究所的研究人员鉴别出,肠道免疫系统或许可以作为一种新型有效的靶点来帮助治疗人类肥胖。

 

研究发现喂以高脂肪、高热量饮食的小鼠往往机体的促炎性免疫细胞较多,而帮助结束免疫反应的调节性免疫细胞的数量则相对较为贫乏(相比正常小鼠而言);研究者在14名人类个体(其中7人肥胖)的研究中也发现了相同的结果,高脂肪饮食会诱导肠道中免疫细胞的炎性变化,使得免疫不再平衡,从而释放一系列的化学级联信号,最终损伤肠道壁,促进细菌渗透入血管中。

 

研究者对用美沙拉秦治疗的肥胖小鼠机体的肠道炎性反应进行研究,美沙拉秦是一种用于治疗炎性肠病的药物,研究者发现这种药物可以逆转机体的胰岛素耐受性,并且可以将小鼠机体的血糖水平降至正常情况下。


9.Cell metab:FGF21降体重不依赖白色脂肪棕色化

 

来自美国的科学家在国际学术期刊cell metabolism发表了一项最新研究进展,他们发现FGF21诱导的小鼠体重减轻和葡萄糖平衡改善并不依赖于UCP1和米色脂肪细胞。

 

研究人员利用FGF21类似物FGF21-Fc对FGF21诱导的体重减轻对白色脂肪棕色化的依赖性问题进行了相关研究。他们将瘦小鼠与高脂饮食诱导的肥胖小鼠放在21°C或30°C环境下,并用FGF21-Fc处理或不处理,随后进行观察,结果表明在两种温度下小鼠体重减轻以及葡萄糖代谢改善具有类似幅度。

 

研究人员总结道,FGF21诱导的体重减轻以及葡萄糖代谢改善并不依赖于UCP1以及米色脂肪细胞的的表达和出现,但其中的机制仍有待进一步研究。


10. Nature Medicine:microRNA-200家族,决定2型糖尿病中胰岛B细胞存亡

 

近日瑞士联邦理工学院分子健康科学研究所的Markus Stoffel在Nature Medicine上在线发表了一篇关于2型糖尿病中胰岛B细胞存亡的研究成果。他们发现microRNA-200家族能够通过相关机制促使B细胞凋亡。

 

他们发现miR-200能够负向调控保守的抗凋亡和应对压力的分子通路,其包括必要的β细胞伴侣Dnajc3(也称为p58IPK)和Caspase抑制剂Xiap。他们还观察到的miR-200正向激活抑癌基因Trp53,并由此造成糖尿病小鼠胰岛细胞促凋亡基因表达印迹。

 

因此,研究人员通过干扰Trp53和Bax(B细胞淋巴瘤2蛋白质家族的促凋亡成员)的信号转导,成功的抑制了miR-200诱导的2型糖尿病。

 

11. Science Trans Med:工程改造细菌,简单检测癌症和糖尿病

 

斯坦福大学的研究人员最近设计并完成了一个应用在医学诊断的新工具:使用活细菌制成的生物传感器能够在感应到疾病时发出特定的颜色。研究者重新改造布阵了细菌内部的"基因电路",使细菌能够识别尿液样品中异常的葡萄糖水平,提示糖尿病的存在。

 

研究人员往大肠杆菌细胞中整合并悬浮内部凝胶状球,而后这些细菌就能以"是和否"的方式回答这个生物问题:"检测到葡萄糖了?"在实际检测中,在12个不同的糖尿病患者的尿液中,细菌发出红色荧光,显示异常葡萄糖水平的的存在。这个办法能够提供血糖水平异常的早期诊断。

 

不过,这项以尿液为基础检测手段还将需要改进--因为是针对体内系统的检测,而不是在排泄出的尿液中。排泄的尿液中疾病信号出现往往较晚,而血液水平往往能提供更多实时地信息。


12. Nat Med:细胞"对话"帮助开发糖尿病新疗法

 

来自加州大学戴维斯分校的研究人员通过研究表示,细胞间的交谈或可控制机体对糖类的反应,理解这种细胞间的交流或可帮助我们理解糖尿病的发病机理,并且帮助开发治疗糖尿病的新型疗法。

 

他们在胰腺细胞间鉴别出了一种关键的"对话",即一种名为尿皮素3的激素,尿皮素3可以同胰岛素一同释放,同时其还会减弱胰岛素的产生,Huising教授说道,在胰岛小岛中存在很多细胞间的交谈,其可以平衡胰岛素和胰高血糖素的分泌,而尿皮素3所提供的负反馈效应对于严格控制血糖的水平非常关键。

 

尿皮素3在糖尿病动物模型以及糖尿病患者的β细胞中会明显减少,如果没有尿皮素3,胰腺小岛就会产生更多的胰岛素,但同时却会失去控制胰岛素的释放;通过理解不同细胞及系统之间相互交流调节血糖的机制或可帮助研究者进一步研究人类糖尿病的发病机理,同时为开发新型糖尿病疗法或带来巨大帮助。


13. Cell:特殊遗传突变阐明对抗糖尿病药物的反应

 

来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究揭示了,为何抗糖尿病药物会因不同个体机体DNA序列的较小的自然差异而表现出可变的效应。

 

文章中研究者重点对重要的脂肪细胞分子PPAR-γ进行了研究,该分子是治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)类药物的作用靶点;PPAR-γ可以结合到DNA开关上从而开启基因的表达或关闭。

 

PPAR-γ开关中的SNPs或可帮助揭示疾病风险关联性的机制,首先研究人员进行动物模型的研究,结果发现,在不同小鼠种之间存在的天然SNPs的差异或可帮助确定是否PPAR-γ会寻找到其在基因组暗物质中的DNA调节开关,下一步研究者就利用TZDs处理小鼠,发现这些SNPs可以帮助确定药物是否可以开启基因的表达。

 

本文研究首次研究揭示了脂肪细胞中结合到DNA上的PPAR-γ分子或许存在多种天然的遗传突变,而这或将帮助确定个体患病的风险以及对药物疗法的反应。

 

14. Cell metab:增强线粒体蛋白翻译效率可治疗肥胖

 

美国哈佛大学医学院研究人员发现在小鼠中敲除IGF2 mRNA结合蛋白2(IMP2)能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝,同时改善各种代谢表型,而这种代谢获益主要是由于增加了UCP1等线粒体蛋白的翻译效率实现的。

 

研究人员构建了Imp2敲除小鼠,通过观察发现敲除小鼠在断奶后体重增加更少,并且寿命更长。同时,Imp2敲除小鼠能够高度抵抗饮食诱导的肥胖和脂肪肝,并且表现出更强的葡萄糖耐受性,胰岛素敏感性和能量消耗,同时对低温具有更强的防御能力。

 

IMP2能够通过控制与其结合的mRNA的翻译过程调节营养和能量代谢,为肥胖和糖尿病机制研究提供了深入见解,也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了潜在靶点。


15. Scientific Reports:女性比男性更易保持胰岛素敏感性

 

研究发现,男性肥胖者比女性肥胖者更容易患2型糖尿病,麦克马斯特大学的研究人员发现,这种情况可能与不同性别之间肌肉蛋白质活动的差异相关。

 

研究人员发现了一种活性蛋白质,这种活性物质称为PTEN,在男性和女性之间这种活性蛋白的含量是不同的。当PTEN活跃时,它可以阻止胰岛素在肌肉中发出信号,这样就可以减少肌肉的含糖量。这种"肌肉胰岛素耐药性"增加了患2型糖尿病的机会。

 

女性的肌肉可以更有效的中和这种活性蛋白质,这会使胰岛素把糖从血液运输到肌肉中更加顺利。


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