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上海交通大学乐卫东团队阿尔茨海默病新发现

最新一期的神经病学权威杂志《Alzheimer's & Dementia》日前刊登了上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所乐卫东教授课题组研究成果(Alzheimer's & Dementia. 2015 Jun 26. doi: 10.1016)。该杂志由国际阿尔茨海默病及痴呆协会主办,2014年该杂志的影响因子是12.407分。

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在乐教授的指导下,刘会博士等通过历时四年的时间,研究了慢性低氧对阿尔茨海默病(AD)发病的影响并着重从表观遗传学角度来研究其发生机制。慢性低氧作为一种重要的环境因素可以在生命的不同阶段影响AD的发病。


乐教授团队先前研究证实慢性低氧可加重AD小鼠脑内老年斑的形成,而孕期慢性间歇性低氧可加剧子代AD小鼠学习记忆受损及脑内老年斑的聚集,子代野生型小鼠也表型出类似的病理表型(Neurobiology of Aging 2009, 30:1091-1098; 2013, 34:663-678.)。而且,低氧可以改变NEP启动子组蛋白修饰而下调NEP的表达,进而使Aβ的降解减少,提示低氧可通过表观遗传修饰来调节基因的表达。


基于上述发现,在本研究中,作者探讨了慢性低氧对APPSwe/PS1dE9转基因模型小鼠行为学和AD相关神经病理发展的影响,并进一步从DNA甲基化修饰角度研究了可能的作用机制。


他们发现,慢性低氧的小鼠与未经历慢性低氧处理的小鼠相比,表现出空间学习记忆能力的下降, AD相关神经病理表型的加重,包括老年斑形成增多,Aβ生成增加,Tau蛋白磷酸化增强,突触小泡减少等;此外,表观遗传性分析表明,慢性低氧通过降低小鼠脑内DNA甲基转移酶3b(DNMT3b)的表达来降低基因组DNA甲基化的水平,并下调γ剪切酶组分相关基因(PS1, PEN2和NCT等)启动子区域的甲基化水平,从而进一步影响这些基因在蛋白水平的表达。而通过表观遗传学干预,上调DNMT3b可以逆转这些改变。这些研究结果表明,慢性低氧可能通过下调DNMT3b来加重AD的发生。


研究结果明确了慢性低氧是AD发生的危险因素,进一步从DNA甲基化修饰的角度阐明了其分子作用机制。该成果不仅支持了环境因素能够激发并加重AD的观点,还可以给AD的治疗提供新的思路,并为AD的早期预防提供理论依据。未来通过调节生物体表观遗传修饰,可能为AD的治疗提供新的突破。


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