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微生物所在kinamycin的生物合成研究方面取得进展

Kinamycin类抗生素,包括kinamycin、fluostatin和lomaiviticin,具有显著的抑菌以及抗肿瘤活性。从结构上看这类化合物包括三个典型特征:高度氧化的A环、苯并芴的B环,以及B环的重氮基团取代。据报道这三个官能团都与其药物活性有关,但合成机制未知。

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中国科学院微生物研究所杨克迁课题组首先阐明了kinamycin的B环缩环机制。体内的遗传学实验使研究人员分离到香豆素类和三聚化的苯并芴类化合物,有力地证明了B环氧化开环后醛酸中间体的存在,并且促使研究人员首次提出缩环过程经历苯并芴中间体。体外酶学实验确认了氧化酶AlpJ与AlpK连续反应催化蒽醌向苯并芴酮结构转化。


另外生物信息学分析发现氧化酶AlpJ与AlpK的同源蛋白编码基因在lomaiviticin和fluostatin基因簇内也保守排布,进而得出推论,它们负责相应化合物的B环缩环反应。


同类抗生素fluostatin和lomaiviticin的A环在结构上与kinamycin差异显著,该研究大胆假设它们经历相似的变形过程。通过体内遗传学实验,首次扩展了合成kinamycin的生物合成基因簇并且选择了能起到承上启下作用的环氧化物作为生物合成机理研究的突破点。进一步通过体内遗传学实验和体外酶学实验证明了环氧化物水解酶Alp1U的功能,对应lomaiviticin合成基因簇内的Lom6也确认为环氧化物水解酶。


该研究直接说明了在lomaiviticin中也存在环氧化物中间体以及相应的环氧化物酶和水解后的四羟基中间体,进而推导出lomaiviticin的A环变形新机制。这对于阐明lomaiviticin二聚化的合成机理有指导意义。


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