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糖尿病治疗药:哪些心血管安全性良好?

糖尿病患者不仅发生心力衰竭的风险高,死于心力衰竭的风险也高。抗心力衰竭药物如血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻断剂和盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病与非糖尿病患者中有同样的疗效,但人们对强化血糖控制和多种抗血糖药物疗法的认识还远远不够。

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因此,来自加拿大多伦多大学的 Gilbert 博士等对血糖控制与心力衰竭风险间的联系进行综述,重点集中于目前对几种不同的降血糖药物的认识。文章在线发表于 2015 年 5 月的 The Lancet 杂志上。


心力衰竭流行病学


年龄 45-54 岁的糖尿病患者心衰患病率是非糖尿病患者的 9 倍,在年龄 75-84 岁的糖尿病患者中,相对风险降为 1.8。


发病机制


具有多方面的因素,但是很大一部分归因于冠心病心脏毒性、高血压、糖尿病心肌病和细胞外液体体积膨胀。


血糖控制


研究提示血糖控制对初级预防心力衰竭有积极的作用,强化血糖控制可减少高危患者心力衰竭发生率,但是情况似乎并非如此。


随机对照试验结果显示,强化血糖控制(非标准血糖控制)显著降低心肌梗死,但是由于冠脉疾病在心力衰竭发病机制中的重要性,强化血糖控制并不能减少心力衰竭住院风险。多项回顾性研究表明 HbA1c<7% 的糖尿病患者心力衰竭预后差。


抗高血糖疗法使血糖控制和心力衰竭预后之间的问题令人不解。UK 综合医疗研究数据库的分析得出结论:任何药物短期内都可能增加心力衰竭发生的可能性。药物治疗第一年发生心力衰竭的 HR 为 4.75,第二年为 1.21,之后降为 0.89。


尽管心力衰竭风险较高患者采取药物干预的可能性更高,但是血糖降低本身也可促使高危患者心力衰竭突然发生。值得注意的是,降血糖药物短期内增加心力衰竭风险在某些方面暗示糖尿病视网膜病的早期恶化。


从机理上来看,血糖降低会对心脏功能产生负面影响。此外,低血糖事件可诱发交感神经系统激活,增加心率。如果长期反复发作,易感患者会发生血栓和心率失常,对左心室重塑过程不利。


噻唑烷二酮类药物


罗格列酮和吡格列酮分别于 1999 年和 2000 年获 FDA 和 EMA 批准。批准之时,就已知这类药物与液体滞留和心力衰竭风险增加有关。药物上市后,研究报道噻唑烷二酮类药物会增加心力衰竭住院风险。尽管如此,噻唑烷二酮类药物仍在心力衰竭患者中广泛使用。2003 年,美国心脏病和糖尿病协会联合推出噻唑烷二酮类药物使用指南。


2005-2006 年,有三项随机对照临床试验报道,服用噻唑烷二酮类药物患者心力衰竭相对危险度分别为 2.17、1.49 和 7.09,但是这些发现并没有影响噻唑烷二酮类药物的处方。因为之后的一项研究证明心肌梗死相对危险度为 1.43,噻唑烷二酮类药物与心血管疾病的关系仍有待证实。


噻唑烷二酮类诱导的水肿


噻唑烷二酮类诱导的水肿不仅仅是由于液体体积膨胀引起,也与液体外渗有关。此外,噻唑烷二酮类可增加血浆血管内皮生长因子浓度,进一步使患者发生水肿。噻唑烷二酮类引起的心力衰竭是液体滞留导致的结果(而非心室功能紊乱),预后可能较好,这种论断使得问题复杂化。不过这种假设未得到严格的证明。


尽管系统性综述和荟萃分析表明罗格列酮治疗患者心力衰竭比吡格列酮治疗患者更常见,但是没有一项分析直接对二者进行比较。根据对阿格列扎的临床研究发现,用 PPARα激动剂来平衡 PPARγ激动剂的作用,似乎能起到部分保护作用。


二肽基肽酶 -4(DPP4)抑制剂


多项研究对 DPP4 抑制剂的心血管结局和作用机制进行了报道。


第一项研究(SAVOR-TIMI)对 DPP4 抑制剂沙格列汀与安慰剂做了比较。结果显示沙格列汀对主要研究终点心血管死亡、心肌梗死或缺血性中风大体上没有影响。但是,沙格列汀患者因心力衰竭住院的可能性更高。


多个因素与心力衰竭住院具有很强的相关性:心力衰竭病史、N- 末端 B 型钠尿肽升高、eGFR ≤ 60 ml/min/1.73m2。重要的是,该研究结果显示,沙格列汀治疗患者早期心力衰竭住院风险增高,6 个月时住院率为 1.1%,12 个月时为 1.9%,而安慰剂组分别为 0.6% 和 1.3%。


相比之下,6 个月和 12 个月后,两组间心力衰竭住院风险没有区别。所以时变系数模型显示,随机化分组 10-11 个月后,沙格列汀组心力衰竭住院率下降。


第二项研究(EXAMINE 研究)评价了阿格列汀对急性冠脉综合征糖尿病患者的作用。结果显示,同 SAVOR 临床研究一样,阿格列汀对患者主要研究终点(心血管原因死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风)没有显著影响,沙格列汀治疗组心力衰竭住院率与安慰剂组比较也没有区别。


同样,阿格列汀治疗的有心力衰竭病史的糖尿病患者主要研究终点与安慰剂组相似。


第三项研究(VIVIDD 临床试验)对维格列汀治疗心室功能障碍糖尿病患者进行了评价。结果显示,维格列汀治疗患者心血管事件发生率与安慰剂组没有区别。此外,两组间主要研究终点(左心室射血分数)也没有明显区别,血浆 BNP 均降低。


对这三项临床试验和其它临床研究进行的荟萃分析结果显示,与安慰剂或其它对照组比较,DPP4 抑制剂组患者发生心力衰竭的比值比分别为 1.17、1.16 和 0.80。


另一项研究报道,与其它抗高血糖药物比较,沙格列汀治疗患者心力衰竭住院率相对增加 9.0%,校正的比值比(OR)为 1.84。但是全因住院和全因死亡风险增加与沙格列汀无关,而与磺酰脲类药物或胰岛素有关。


GLP-1 心力衰竭临床研究


几项小型的研究对 GLP-1 进行了评价。第一项研究对象为缺血性心肌病 2 型糖尿病患者。结果显示 GLP-1 具有安全、有效改善左心室收缩功能的作用。


第二项临床试验研究对象为左室射血分数低、心功能分级(NYHA)3 级和 4 级糖尿病患者,结果显示左室射血分数、6 分钟步行距离、最大摄氧量和明尼苏达生活量表得分得到改善,血浆 BNP 浓度降低。


第三项研究评价 GLP-1 对心功能分级(NYHA)2 级和 3 级非糖尿病患者的影响。结果显示受试者心率和舒张压升高,但是 GLP-1 对左室射血分数、BNP 和 6 分钟步行距离没有明显影响。


胰岛素


胰岛素与心力衰竭之间的关系复杂,不仅由于药物本身对肾脏处理钠有影响,也是由于后期使用胰岛素治疗 2 型糖尿病过程中,病程长、年龄 >60 岁的老年患者较年轻患者更易发生心力衰竭。


广泛水肿是胰岛素公认但罕见的并发症。但是,轻微水肿却更为常见,主要发生在新诊断 1 型糖尿病、2 型糖尿病控制不佳和营养不良患者中。支持疗法、降低胰岛素剂量、限制钠摄入、利尿和麻黄碱可使水肿消退。


但是在一些糖尿病患者中,胰岛素性水肿可能持续数月甚至数年。胰岛素性水肿不仅促进体重增加,也足以促进易感患者心力衰竭的发生。胰岛素还有抗利尿作用和钠滞留效应,钠滞留作用呈剂量依赖性。


胰岛素与噻唑烷二酮类药物都能使钠滞留,二者合用增加水肿风险。单独用药时大约 5% 的患者会发生外周水肿,联合使用时上升至 13%-16%。


多项观察性研究已经证明糖尿病患者不仅更易发生心力衰竭,而且如果采用胰岛素治疗,预后更糟。目前的临床试验都没有专门去研究胰岛素对心力衰竭发生或其发病率和死亡率的影响。


UKPDS 临床研究报道,标准血糖控制和强化血糖控制患者心力衰竭发生率没有区别,不管是优降糖和氯磺丙脲或胰岛素治疗患者,还是二甲双胍或其它疗法治疗患者。


BARI-2D 临床试验也报道,胰岛素补充剂(胰岛素和磺酰脲类药物)和胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮类)治疗的冠心病糖尿病患者,发生心力衰竭的风险没有区别。这一发现颇为让人意外,引发了这样一种可能性:二甲双胍可能具有保护作用,或不管是胰岛素、磺酰脲类还是两者都能增加心力衰竭风险。


磺酰脲类药物


尽管磺酰脲类药物增加胰岛素浓度,但是它们与钠滞留和水肿无关。第二代磺酰脲类药物与其它药物(如氯磺丙脲)不同,不会引起抗利尿激素异常分泌综合症(SIADH)。尽管如此,有迹象表明这类药物与心力衰竭风险增加有关。


三项回顾性研究比较了磺酰脲类药物和二甲双胍治疗患者发生心力衰竭的风险。


第一项研究结果显示,与二甲双胍治疗患者比较,磺酰脲类治疗患者心力衰竭住院率增加。但是,校正缺血性心脏病病史这样的因素后,两组间的区别不再明显。


第二项研究评价了二甲双胍、噻唑烷二酮类和磺酰脲类药物治疗的 2 型糖尿病患者的心力衰竭风险。校正多个协变量后,二甲双胍治疗患者发生心力衰竭的风险比其它两组低,磺酰脲类和噻唑烷二酮类治疗患者心力衰竭风险相似。


第三项研究比较了二甲双胍和第二代磺酰脲类治疗患者发生心力衰竭的风险。结果显示,校正年龄、糖尿病病程、性别后,磺酰脲类治疗患者发生心力衰竭的 HRs 值为 1.30,当校正 25 种以上可能决定结局的协变量后,HR 值后降为 1.18。同第二项研究结果一样,磺酰脲类治疗患者发生心力衰竭的风险与噻唑烷二酮类治疗患者相似。


二甲双胍


研究证明二甲双胍与乳酸中毒无关,并且有潜在的减少糖尿病心力衰竭死亡率的作用。正是基于此,FDA 于 2007 年取消了二甲双胍在心力衰竭患者中的使用禁忌。实际上,一项系统综述认为:二甲双胍可作为糖尿病和心力衰竭患者的治疗选择。


α- 葡萄糖苷酶抑制剂


α- 葡萄糖苷酶抑制剂在中国和日本被广泛使用。在中国进行的一项临床试验,对二甲双胍与阿卡波糖作为 2 型糖尿病初始疗法进行了比较。结果显示,两药均具有强效的降低 HbA1c 的作用,且不良反应风险低。


临床荟萃分析表明,阿卡波糖治疗患者发生心肌梗死和心力衰竭的 HR 值分别为 0.36 和 0.55。阿卡波糖对心血管作用的长期结局指标数据仍有待新的临床试验结果报道。


钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2(SGLT2)抑制剂


与噻唑烷二酮类药物减少红细胞压积(约 3%)相比,SGLT2 抑制剂使红细胞压积增加约 3%,提示具有收缩体积的作用。由于液体过量是促使心力衰竭恶化的关键因素,利尿是心力衰竭的常规疗法,因此具有减少液体体积的药物,如 SGLT2 抑制剂,可能具有有益的作用。


达格列净具有降低液体容积的作用,可能有益于减少心力衰竭风险。对达格列净进行的临床试验结果表明,达格列净治疗患者因心力衰竭住院的可能性降低。但是,SGLT2 抑制剂对心力衰竭的影响仍有待更多的临床研究。


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