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开启糖尿病个体化治疗的大门

来自宾夕法尼亚大学的研究人员揭示出,一种抗糖尿病药物会在个体间产生不同的疗效取决于一些微小的自然DNA序列变异。

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宾夕法尼亚大学Perelman医学院的Mitchell Lazar博士、Raymond Soccio博士和同事们,希望能够应用这一知识来开发出针对糖尿病和其他代谢性疾病的个体化疗法。研究小组将他们的结果发布在本周的《细胞》(Cell)杂志上。

  

Lazar和研究小组将焦点放在了一种叫做PPAR-γ的重要脂肪细胞分子上,它是用来治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮(Thiazolidinedione, TZD)类降糖药的作用靶点。PPAR-γ会结合到一些开启其他基因的调控开关的DNA上,宾夕法尼亚大学的研究人员证实这一调控开关DNA中的一些自然遗传差异,决定了PPAR-γ和TZD类药物能否开启其他的基因。
  

论文主要作者Soccio 说:“这项研究工作的意义超越了PPAR-γ和TZDs,而涵盖了所有直接对基因组起作用、调控健康和疾病状态下生理学的药物。”论文的资深作者、糖尿病、肥胖和代谢研究所主任、医学与遗传学教授Lazar说,事实上20%处方药物诸如甲状腺激素和类固醇一类靶向的都是与PPAR-γ相关的核受体蛋白。
  

这些遗传差异被称作为单核苷酸多态性(SNP),指的是自然存在于个体之间DNA的A, T, C和G碱基字母表中的变异。许多这样的SNPs都与疾病风险有关联,例如DNA中某一指定位点为A碱基的个体,比对应位点为G碱基的个体具有更高的糖尿病风险。然而,这些疾病相关的SNPs往往定位在所谓的基因组“暗物质”中,它们不直接为基因编码,但却包含了一些控制基因的开关。
  

Lazar和研究小组证实,PPAR-γ开关中的SNPs提供了一种疾病风险相关机制。例如,其中一个SNP与高密度脂蛋白(HDL,“好”胆固醇)和甘油三酯等血脂,以及腰臀比例有关。这一系列的表现称作为“代谢综合征”,Soccio指出“惊人的一点是,单个DNA碱基改变就可以决定PPAR-γ是否结合脂肪组织中的一个调控位点,这有可能会改变个体的代谢综合征风险。”
  

研究一开始展开了一些动物研究,证实不同小鼠品系间存在差异的一些自然SNPs可以决定,PPAR-γ能否找到通往基因组暗物质中它的DNA调控开关的路。接下来,他们用TZDs处理小鼠,发现这些SNPs还决定了药物是否能开启一些基因。
  

个体的遗传组成可以影响药物反应,这一事实促成了相对较新的个体化药物基因组学(pharmacogenomics)领域。Lazar说:“我们的研究提供了概念证明:自然存在的调控遗传变异可以影响核受体介导的基因激活,更广泛地说,即活体动物中的药物反应。这对于TZDs具有特殊的意义,TZDs具有强大的抗糖尿病作用,但由于无反应、副作用和不良事件等限制了它的临床效用。”
  

TZDs是当前唯一靶向脂肪细胞,提高糖尿病患者自身对胰岛素反应的降糖药物,但由于水肿和骨质疏松等副作用,以及有研究报道它提高了心脏病发作和膀胱癌的风险,近年来被弃而不用。并且,20%的2型糖尿病患者服用TZDs无法改善他们对糖尿病的控制。
  

Soccio说:“有一天将可以使用我们在本研究中采用的方法来预测,谁将从TZD样药物中获得最大的利益,因此我们需要确定SNP差异的模式,将它们综合到一起或许可以阐明这些药物让某一个体受益或受害,而不影响另一个体的原因。这种精准施药是我们研究工作的一个主要目标。”
  

研究小组继续研究了来自宾夕法尼亚大学医学院接受减肥手术的患者的脂肪组织。发现与小鼠相似,人类SNPs变异也可以影响PPAR-γ结合DNA调控开关,这促使研究人员查看了一些大型人类遗传研究中的这些SNPs。他们利用一个芬兰数据库来了解来自1500多人的脂肪组织中有多少开启的基因,证实影响PPAR-γ结合的SNPs也决定了人群中的基因活性水平。最后他们查看了全基因组关联研究(GWAS)大型人类遗传分析的结果,发现在脂肪中影响PPAR-γ结合的SNPs引发了一些代谢性疾病的风险。
  

这些研究第一次证实了,脂肪细胞中PPAR-γ与DNA结合的自然遗传变异可以决定个体疾病风险和药物反应。“我们的研究工作阐明了PPAR-γ结合的调控DNA中的一些遗传差异,以及这些人群间的差异如何能够让我们更好地预测代谢疾病,然后应用精准施药来治疗或预防疾病,”Soccio说。

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