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最新综述:聚焦转运蛋白

近日,清华大学,清华大学-北京大学生命科学联合中心的颜宁(Nieng Yan)教授发表了一篇题为“Structural Biology of the Major Facilitator Superfamily Transporters"的综述文章,针对一个主要的次级膜转运蛋白超家族——主要协助转运蛋白超家族(MFS)的结构生物学进行了介绍。

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2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院,成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间,颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究,在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文,并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。


磷脂双层膜为细胞或细胞器提供了一道疏水屏障,其中的膜转运蛋白承担着营养物质吸收、代谢产物分泌、细胞与外界的物质信息交换以及产能耗能等一系列重要的生理活动。根据转运能量的来源可以将转运蛋白分为初级主动转运蛋白和次级转运蛋白。初级主动转运蛋白通过利用ATP水解、光子吸收、电子流、底物脱羧或甲基转移反应等释放的能量实现转运过程,典型代表为ATP结合盒(ABC)超家族;而次级转运蛋白则是利用由于物质在膜内外浓度不同造成的电化学渗透势能来转运底物,典型代表是主要协助转运蛋白超家族(MFS)。ABC超家族和MFS超家族在低等动物和高等生物钟都广泛存在,包含的成员众多。


MFS超家族最初发现时被认为只在糖的吸收过程中起作用,随后的研究发现药物的外排系统、有机磷:磷酸交换系统、磷酸:Na+转运系统中的蛋白液都属于这一超家族,MFS超家族成员的数量也不断扩大,且在自然界中广泛分布,所发挥的功能各不相同。到目前为止,已经发现有超过1万个已测序成员。


葡萄糖转运蛋白GLUT1属于MFS超家族,GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中,是红细胞和血脑屏障等上皮细胞的主要葡萄糖转运蛋白,对于维持血糖浓度的稳定和大脑供能起关键作用。在已知的人类遗传疾病中,导致GLUT1功能异常的突变会影响葡萄糖的正常吸收,导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等一系列疾病(GLUT1 Deficiency syndrome,又称De Vivo syndrome)。另一方面,在很多种类的肿瘤细胞中都观察到GLUT1的超量表达,以大量摄入葡萄糖维持肿瘤细胞的生长扩增。


近年,颜宁课题组在GLUT1研究中取得一系列的突破性成果。2012年,颜宁在Nature杂志上率先报道了细菌葡萄糖转运蛋白GLUT1–4同源物的晶体结构。2014年,其课题组再度在Nature杂志上公布了人类葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构。为从结构和机制上了解参与各种生物学过程及与许多生物技术应用相关的MFS超家族提供了重要的新见解。也为开发出靶向GLUT1和其他生理上重要的MFS转运蛋白的潜在治疗药物提供了指导准则。


在这篇最新的文章中,颜宁教授综述了MFS蛋白的历史、分类和一般特征;以GLUT1为例概述了近期糖转运蛋白家族的一些结构研究进展;谈论了有关底物结合和交替通路等的一些分子机制。这篇文章发布在生物物理学前沿期刊《Annu Rev Biophys》杂志上。


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