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设计蛋白质 抵御艾滋病

绕开研制艾滋病疫苗最大障碍的方法或许不远


艾滋病病毒之所以能战胜候选疫苗以及人体自身防线,是因为它变异得非常快,从而躲避免疫反应。10年前,一些研究人员着手研究一种有着根本上区别的疫苗研发策略:如何“哄骗”免疫系统制造一类罕见而强大的广泛中和抗体(bNAb),其能消灭几乎每一个艾滋病病毒的变种。如今,3个不同的小组已朝着这个目标迈出了至关重要的步伐。

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很多被艾滋病病毒感染的人会天然地产生bNAb,但它们通常在最初感染的数年后才出现。这意味着它们在帮助抑制病毒方面几乎起不到作用。不过,一些在猴子身上开展的试验已经证实,向未感染猴子体内注射bNAb能阻止其感染艾滋病病毒。近日,在两篇在线发表于《科学》和一篇发表于《细胞》杂志的文章中,研究人员描述了在激发免疫系统制造bNAb的两种不同方法上取得的进展。


尽管没有一种方法将直接促成艾滋病疫苗的研制,但它们极大地提升了信心:使正确的病毒片段(免疫原)以正确的顺序排列,能引导产生抗体的B细胞走上分泌这些全能型免疫系统分子的路径。“我们真的开始看到,合理的疫苗设计能发挥作用。”位于美国加州圣地亚哥的斯克里普斯研究所免疫学家Dennis Burton表示。他也是在线发表于《科学》杂志的两项研究的共同作者。


所有3项研究都试图逆转B细胞成熟的部分过程,因为该过程在罕见情况下会收获能产生艾滋病病毒bNAb的细胞。在一篇发表于《科学》的文章中,由来自斯克里普斯研究所的David Nemazee和William Schief领导的团队描述了如何利用特制的艾滋病病毒表面蛋白gp120片段推动成熟过程。两年前,他们在《科学》杂志上首次描述了这一理念。最新研究表明,这种纳米粒子确实能绑定到生殖系B细胞上,并使后者走上能够分泌具有指示bNAb特征抗体的成熟细胞之路。


抗体是一种Y形蛋白,在Y的每个“手臂”上都拥有被称为重链和轻链的部分。在从被感染者体内分离出的艾滋病病毒bNAb中,轻链的一个特定区域非常短。纳米粒子的免疫原会导致拥有缩短了的轻链区域的抗体出现100多倍的增加。“这个消息令人振奋。”国立卫生研究院疫苗研发中心主任John Mascola表示,没想到会出现这种结果。Schief表示,他的团队目前想研发一种不同的免疫原,以期给予一剂强化注射后,能在重链引发像bNAb一样的特征。


另外两篇文章的成果显示,另一种艾滋病病毒蛋白复合体或许能“诱骗”已经在制造bNAb的B细胞产生更多潜在版本的抗体。这种正在考虑的粒子是密布于艾滋病病毒表面的3种gp120蛋白的复合物。在其“天然的”形式下研究这种三聚物是一项巨大挑战,因为它在没有附着在病毒粒子上时便会分开。不过,来自纽约威尔康乃尔医学院的John Moore已经知晓了如何使类似天然形式的三聚物保持稳定。现在,Moore、同样来自威尔康乃尔医学院的Rogier Sanders和一个庞大的合作者团队将这些天然三聚物注射进兔子和猴子体内。正如他们在《科学》杂志上所报告的,由天然三聚物引发的抗体是有效的,而且至少在试管中消灭了艾滋病病毒的一个顽强分离物。不过,这项测试在其他实验室制造的三聚物中失败了。


下一步将研究首先注射一种不同的免疫原启动B细胞成熟过程然后注射三聚物是否会产生适用广泛且有效的抗体。发表于《细胞》杂志的文章显示,此类组合拳是有可能的。纽约洛克菲勒大学Michel Nussenzweig实验室培育出B细胞基因重组的小鼠,生成了表现出一些bNAb特征的抗体,而这和初始免疫原可能会做的事情类似。通过和Moore、Sanders、Schief合作,Nussenzweig发现,三聚物随后刺激B细胞产生了仍然拥有更多bNAb特征的抗体。


Mascola表示,最终gp120纳米粒子可能会充当最初的“引子”注射剂,督促正确的生殖系B细胞采取行动。随后可能给予一剂天然三聚物的注射作为进一步的强化。“一种成功的疫苗研制方法将既需要正确的生殖系信号,又要在某个时刻给予一些种类的三聚物免疫原使抗体成熟。”Mascola说,它们形成了一个平台的两部分。


还有,仍然没有人知道哪些免疫原能指引产生bNAb的B细胞完成这些艰难的步骤。“你不得不面对现实:并没有研制艾滋病疫苗的捷径。”Mascola说,“但我们应当重视所获得的任何成功,并且更好地前行。”


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