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上海生科院发现调控造血干细胞自我更新的新基因

7月2日,国际学术期刊PLOS Genetics在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所潘巍峻研究组的最新研究成果“TopBP1 governs hematopoietic stem/progenitor cells survival in zebrafish definitive hematopoiesis”。该研究揭示了拓扑异构酶II beta结合蛋白1(topoisomerase II beta binding protein 1, TopBP1)调控造血干细胞增殖稳态的重要机制,指出正常的DNA损伤应答能力在造血干细胞维持其自我更新能力中扮演不可或缺的作用,为相关血液疾病的治疗,如范可尼贫血等,提供了具有研发价值的药物靶点。

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造血干细胞是所有血细胞的始祖细胞,其通过自我更新维持机体生血需求;增殖能力受影响时,造血干细胞库无法维持,可能导致贫血、免疫缺陷等疾病。


为了深入理解调控造血作用的分子网络,博士研究生高磊等人在研究员潘巍峻的指导下,利用乙基亚硝基脲诱变处理所得到的定向造血缺陷斑马鱼为实验对象,探讨了影响造血干细胞正常增殖的关键因素。他们发现由于DNA损伤应答进程受阻而被异常激活的凋亡信号会导致造血干细胞库的消亡。该研究还发现,在细胞内在和外在因素的协同影响下,造血干细胞在正常快速增殖过程中会产生大量的自发DNA突变。


这些DNA损伤会被DNA损伤应答通路识别,其中TopBP1蛋白可以激活ATR激酶的活性,进而促进下游DNA损伤修复进程。然而,斑马鱼cas003突变中TopBP1基因的无义突变会导致其表达量降低并无法正常进入细胞核,导致DNA损伤应答通路被破坏,最后造成造血干细胞里DNA损伤的积累,从而引发细胞凋亡。


以上研究工作表明,造血干细胞高速增殖过程中维持细胞生存稳态的基础事件,如DNA损伤应答,一旦被扰乱,造血干细胞即会失去自我更新的特性,这很可能是伴有基因组不稳定性的一些贫血疾病或骨髓功能丧失症的致病机理,具有重大的临床应用价值。同时,斑马鱼TopBP1突变体作为模拟相关人类疾病的微小型动物模型,具有重大的机理研究及药物开发应用价值。


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