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化学策略提高酶抑制剂的药效

美国Principia Biopharma和加州大学的研究人员在这个方面取得了重大的进展,他们利用包括倒置氰基丙烯酰胺亲电体的共价抑制剂与靶蛋白BTK上的活性位点非催化半胱氨酸残基结合,可逆地抑制BTK,并极大的延长了抑制剂的停留时间。

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这种倒置氰基丙烯酰胺亲电体具有半胱氨酸反应活性,以此为基础,研究人员确定了几种有效的选择性BTK抑制剂,能够将生化停留时间由原来的几分钟提高到现在的几天时间。甚至在经过体循环后,其仍能与BTK结合,且停留时间超过18小时。


同时,研究人员还发现,运用这种“倒置氰基丙烯酰胺策略”的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂,其停留时间也能够延长几天。这充分说明了该方法的普适性。


这种运用“倒置氰基丙烯酰胺”靶向连接“非催化半胱氨酸”的策略,可以调节和改善抑制剂与靶点的体内接触时间,并提高药效。


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