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线粒体疾病延迟衰老的秘密武器

POLG基因敲除小鼠――线粒体疾病和早衰的小鼠模型,可能很容易被误认为比实际年龄更大,在九个月大的时候,它们有脱毛、骨质疏松症、听力丧失、不孕不育、心脏问题并且体重下降。尽管这些小鼠在出生时就患有这种疾病,但它们在青少年时期有一种“秘密武器”,可使衰老的迹象延迟一段时间。

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来自美国索尔克生物研究所的一项最新研究表明,一种长寿激素可以帮助这些小鼠(在出生时其线粒体具有上千个突变)在年幼时维持新陈代谢平衡。这项工作为人类线粒体疾病和代谢性疾病的潜在新疗法,提供了新的见解。相关研究结果发表在六月二十九日的《PNAS》。


本文资深作者、索尔克研究所基因表达实验室主任Ronald Evans说:“这些研究结果可帮助我们了解饮食、健康和衰老之间的联系,让我们有可能以一种分子方式解析这些联系,最终带来新的疗法。”


当Evans和他的合作者研究这些小鼠时,他们发现,促进长寿的内分泌激素FGF21是高度活跃的,即使这些小鼠表现出加速衰老的标志。


本文第一作者、Evans实验室研究生Christopher Wall解释说:“FGF21传统上被认为是一个抗衰老基因,可通过锻炼或节食打开它,被认为能够延长寿命。但是,尽管这些小鼠有高水平的这种激素,它们最后还是过早地衰老。”


为了解释这一悖论,该团队发现,FGF21实际上可帮助加压于线粒体,并重组这些小鼠的代谢状态。在这篇论文中,Evans和合作者描述了FGF21如何把具有重要代谢功能的组织从燃烧糖切换到燃烧脂肪――这是功能不正常的线粒体更容易处理的燃料。


索尔克研究所高级研究人员Michael Downes说:“在这些小鼠中,这发挥了一段时间的作用,但最终它们的身体用完了燃烧的脂肪。FGF21需要来自饮食中的一些额外脂肪,以继续工作。”该研究小组还发现,喂食高脂饮食的小鼠,放大了FGF21的效应,使它们能完全抵抗饮食诱导的肥胖和许多相关疾病。


Evans表示:“现在我们相信,打开FGF21是帮助动物维持其代谢健康的一种适应性。如果小鼠没有这种激素的‘青春之泉’,它们可能会衰老的更快。”


Evans说,这项新的结果有可能以多种方式影响人类健康。FGF21水平升高,以前曾在线粒体疾病患者中被观察到,所以,增加膳食脂肪的摄入量,可通过帮助激素减少线粒体的压力,有助于缓解患者的症状。同时,这些研究结果表明,使用药物给线粒体轻度的压力,可以在肥胖和其他代谢性疾病患者中激活有益的FGF21依赖性代谢转变。


Downes说:“现在,我们想在线粒体疾病人类患者中研究FGF21与膳食脂肪之间的相互作用,并开始探究我们如何用不同的方式,来操纵这种动态。”


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