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Hh信号通路调控研究获新进展

南京大学模式动物研究所张青课题组在Hedgehog(Hh)信号通路的调控研究中取得重要进展,其研究成果《Deubiquitination of Ci/Gli by Usp7/HAUSP Regulates Hedgehog Signaling》(Usp7/HAUSP 去泛素化Ci/Gli 调控Hedgehog信号通路)于6 月25 日在线发表在《Developmental Cell》(发育细胞)杂志。南京大学博士研究生周紫章、姚霞,美国西南医学中心的李爽博士是该论文的共同第一作者。南京大学张青教授,美国西南医学中心蒋进教授是该论文的共同通讯作者。

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Hh信号通路是在进化中高度保守的信号通路之一,负责调节胚胎发育、组织分化、维持组织稳态以及干细胞的干性等等。Hh信号通路的失调与出生缺陷及多种肿瘤发生密切相关,如皮肤癌(基底细胞癌BCC) 、脑癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和其它消化道器官癌等。因此,Hh信号通路的研究对基础和临床科学都非常重要。


Hh信号通路的活化是通过一系列的级联反应,将信号传递给转录因子Ci/Gli, 最终Ci/Gli激活下游相关基因的表达。因此,对Ci/Gli1 转录因子的稳定性调控,是调节Hh信号活性的重要途径。前期研究已经阐明Ci可以通过两种途径被泛素化降解:Slimb-Cul1介导的细胞质内降解;Hib-Cul3介导的细胞核内降解。


众所周知,蛋白泛素化和去泛素化处于动态平衡,从而维持蛋白的稳态。但是,到目前为止,Ci去泛素化酶没有任何报道。我们通过筛选,发现Usp7能正向调控Hh 信号通路活性。Usp7能和Ci相互结合,通过去泛素化来稳定Ci,以达到正调控Hh信号的目的,Hh信号能促进Usp7对Ci的稳定效应。HAUSP是Usp7在哺乳动物里的同源物,它能够代替Usp7的功能,在果蝇体内调控Hh信号通路活性。


同时,我们也发现HAUSP能够去泛素化Gli家族蛋白,从而正调控Shh信号通路活性,这充分说明Usp7对Hh信号通路的调控作用在进化中是保守的。这为我们今后在临床上寻找抑制Hh过激活导致肿瘤的药物,提供了一个潜在的靶点。


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