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PNAS改写教科书:促癌的小分子RNA新家族

自上世纪50年代发现转运RNA(tRNAs)以来,它们最为人所知的作用就是帮助了细胞利用信使RNA模板来制造蛋白。然而,近期的一些研究提出了从前没有预料到的一个新观点:tRNAs并不总是最终产物;它们还是一些小分子RNA的源头。

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现在,科学家们发现了一种只在激素驱动的乳腺癌和前列腺癌中生成的、新的tRNA衍生小分子RNAs,并证实其促进了细胞增殖。相关研究结果发布在6月29日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。


托马斯杰斐逊大学计算医学中心研究人员、生物化学和分子生物学系助理教授Yohei Kirino博士说:“在一些早期的RNA测序研究中,研究人员观察到在细胞的转录组中具有丰富的tRNA片段,但这些片段常常被视作为是无功能的降解产物而遭到忽视。这项研究揭示了tRNAs的一个新角色:生成功能性的小RNAs——在这一案例中,指的是功能性的tRNA半分子(tRNA halves)。”


尽管此前曾描述过在细胞应激过程中产生的其他tRNA半分子,新研究发现揭示出了一种新型的不同的tRNA半分子,作者们将之命名为激素依赖性的tRNA衍生RNAs(SHOT-RNAs)。


Kirino和同事们是在检测蚕细胞中的生殖细胞特异性小RNAs时发现这些tRNA半分子的。在一些细胞中,研究人员意外检测到了这些tRNA半分子,它们的表达与细胞增殖有关联。由于增殖是癌细胞的一个标志,研究人员调查了这些tRNA半分子是否参与了肿瘤发生。


利用一种新型的TaqMan PCR技术,研究人员筛查了来自各种不同组织的一些癌细胞系,发现这些tRNA半分子特异性地大量表达于性激素依赖的癌症,例如由雌激素和睾酮驱动的雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌和雄激素受体(AR)阳性的前列腺癌中。在证实了这些tRNA半分子的表达依赖于激素及其它们的受体后,他们创造出了SHOT-RNAs这一新词。


SHOT-RNAs有一个末端修饰,使得采用标准的RNA-seq方法无法检测到它们。“这一修饰使得在RNA-seq数据中无法见到SHOT-RNAs,这有可能是尽管SHOT-RNAs丰富而明确地特异性表达于激素依赖性的癌症之中却无法发现它们的原因,”Kirino说。


Kirino和同事们建立了一种叫做cP-RNA-seq测序的新方法来全面测序SHOT-RNAs,发现只有8种tRNA生成SHOT-RNAs。他们还追踪了这一分子在细胞中的功能,梳理分析了与它互作的其他细胞作用因子。他们发现SHOT-RNAs是通过一种叫做Angiogenin的酶而生成,一些性激素信号通路可以促进Angiogenin的活性。他们还证实,SHOT-RNAs参与促进了细胞增殖。


托马斯杰斐逊大学计算医学中心主任Isidore Rigoutsos博士说:“SHOT-RNAs是tRNA领域一个令人兴奋的研究进展。它们还提供了另一个例子:存在于特定组织中的一些调控因子受到个体性别的调控。发现这样的调控因子是计算医学中心的主要焦点之一。”


在最后的一项实验中,Kirino和同事们还检测了来自乳腺癌患者的临床样本,发现在ER阳性管腔型乳腺癌中SHOT-RNAs水平升高,ER表达阴性的管腔型乳腺癌则无此效应。SHOT-RNAs高度的表达特异性表明,它们有潜力用作为一种新的生物标志物,Kirino说下一步将会探究SHOT-RNA和一些预后因子之间的关系。


尽管内分泌疗法可以抑制激素受体的活性或激素暴露,许多激素依赖性的癌症患者会遭遇原发性耐药或获得性耐药,因此需要更积极的治疗。Kirino说:“通过进一步的研究来了解SHOT-RNAs促进细胞增殖的机制,或许可促成利用SHOT-RNAs来作为乳腺癌和前列腺癌未来治疗应用中有潜力的候选靶目标。”


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