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至关重要的干细胞调控因子

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来自耶鲁大学医学院的研究人员证实,在果蝇睾丸中Piwi是成体干细胞和生殖干细胞两者的关键调控因子。这一重要的研究发现发布在6月25日的《Cell Reports》杂志上。
  

领导这一研究的是现任美国耶鲁大学终身教授林海帆( Haifan Lin)。其长期从事干细胞研究,曾证实人体干细胞微环境存在,并在博士期间首次发现第一个启动胚胎细胞分裂的基因在美国学术界引起轰动,被评为美国当年最出色的遗传学博士论文之一;2006发现并命名新的一类遗传调控分子piRNA,被世界顶尖科学期刊《Science》评为年度十大科学突破之一。凭借着卓越的科研成果,林海帆教授多次获得美国高层次学术嘉奖。
  

成体干细胞具有自我更新及分化为特化细胞谱系的独特能力。这种自我更新和分化的平衡状态受到细胞内外许多机制的调控。一些在模型系统中完成的胞外机制研究揭示出,干细胞微环境对干细胞自我更新起至关重要的作用。然而,由于难于确定干细胞微环境的定位、结构和功能阻碍了在大多数的组织中对其进行研究。 


由于它的干细胞和微环境的空间结构已得到明确阐明,果蝇睾丸为研究成体干细胞和各自的微环境提供了一个可遗传操控的理想模型。在果蝇睾丸的顶端存在两种干细胞群:生殖干细胞(Germline Stem Cell, GSC)和包囊干细胞(cyst stem cell,CySCs)。两种干细胞同处于由中心细胞(hub cell)构成的微环境中。
  

干细胞进行不对称分裂,它的一个子干细胞会继续维持与中心细胞的接触,另一个子细胞则会离开并启动分化。GSCs和CySCs的子细胞分别被称作为精原母细胞(gonialblast,GB)和包囊细胞(cyst cell)。随着精原母细胞远离微环境,它会经历四轮不完全有丝分裂,生成一组16个连通的精原细胞,精原细胞之后会生长发育形成精母细胞。


PIWI是在不同物种发育过程中不可缺少的一种蛋白。在线虫、果蝇、斑马鱼和小鼠中,PIWI基因突变引起生殖细胞发育缺陷,如无法维持GSCs,减数分裂异常,最后造成不育。piRNA 是 2006 年发现的一类在动物生殖系特异性表达的小分子非编码 RNA。piRNA 的生成和功能行使均依赖 PIWI 蛋白。之前的研究认为,PIWI/piRNA 通过表观遗传水平和转录后水平沉默转座子等自私性遗传元件,维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性。近年来的研究发现,PIWI/piRNA 还可以通过转录后水平调控蛋白质编码基因,参与胚胎发育、性别决定、配子发育等事件的调控。目前对于PIWI-piRNA途经的研究范围已涉及生殖细胞、体细胞甚至癌细胞学等广泛的领域。
  

为了进一步探究Piwi在体细胞组织和生殖细胞组织中的功能,在新研究论文中研究人员在果蝇睾丸中扩展了他们的分析研究。他们证实,在果蝇睾丸中Piwi不仅是GSC也是CySC维持的必要条件。降低睾丸中Piwi的活性可导致CySC分化缺陷。与此同时,GSC子细胞扩展超出中心细胞的附近范围,但却无法进一步分化。


此外,他们证实Piwi核定位缺陷可引起体细胞和生殖细胞相似的分化缺陷,通过在体细胞中表达Piwi则可以挽救这一缺陷。Fasciclin 3 (Fas3)是性腺中体细胞发育至关重要的一个基因。在进一步的分子机制研究中,研究人员确定了Piwi是通过靶向Fas3的piRNAs,调控Fas3的表达来发挥它的功能的。
  

新研究揭示出了Piwi通过它的表观遗传机制,对成体干细胞和生殖干细胞起着至关重要的作用。

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