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催产素的新解读

催产素,顾名思义,是一种促进子宫收缩和乳汁排出的激素。但近期研究者们感兴趣的是催产素对大脑的影响。

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2011年4月,Robert Froemke等人给处女小鼠注射催产素,研究催产素对小鼠大脑和行为的影响。


注射催产素前,这些雌性小鼠对小鼠宝宝的哭叫无动于衷,甚至欺负小家伙们。神奇的是,一旦注射催产素,这些雌性小鼠就会变得慈爱起来,会像妈妈一样含起小家伙,哄宝宝们开心。Froemke是纽约大学(New York University)兰贡医学中心(Langone Medical Center)的神经科学家。发现这个现象后,他检测了催产素注射后大脑发生的变化。


未接受催产素注射前,这些母鼠听到小鼠哭叫时,脑内会出现不规则的神经放电。注射催产素后,这些不规则的放电模式会发生改变,转化成有规则的放电模式,并且这种模式与小鼠妈妈的放电模式接近。这表明,催产素能够改变神经元活动。Froemke指出,催产素能帮助大脑模式发生改变,赋予雌鼠母性。


上世纪70年代,催产素广受科学家的关注。当时研究表明,催产素不仅促进母亲行为的形成,对一系列社会行为也有所调节。这些社会行为包括:田鼠的一夫一妻制,羊的母婴联系,甚至人与人之间的相互信任。催产素也因此被誉为“爱的激素”。“人们对催产素的认识一直局限在其对社会行为和母性行为的调节上,这种理解其实非常片面。”来自艾莫利大学(Emory University)的Larry Young这样评价到。Larry自上世纪90年代后就一直致力于催产素的研究。


鉴于催产素对社会行为的调节作用,一些科学家们开始尝试用催产素治疗自闭症等心理疾病。但早期试验数据波动很大,科学家们正在深入研究催产素对大脑的作用。以Froemke为代表的研究者们证实了,催产素能激发神经信号,从而增强对幼崽叫声,甚至表情的反应。临床研究人员也重启了用催产素治疗自闭症的试验。


这些研究工作都表明了,催产素对行为的影响远比预想的要复杂,这个领域也需要更多领域的专家从各角度进行研究。Young表示,催产素研究领域刚刚成熟,吸引了各个领域的研究者们来解读它。


助产激素


二十世纪初期,生化学家们发现,垂体后叶中存在一种能促进子宫收缩和乳汁分泌的物质。他们把这种激素取名为催产素,催产素主要由下丘脑合成。70年代,研究表明,催产素分泌细胞能向全脑神经元传递信号,这意味着催产素可能调节神经回路,从而影响行为。


1979年,北卡罗来纳大学(University of North Carolina)的Cort Pedersen和Arthur Prange 得到了突破性发现。他们的研究表明,给处女大鼠补充催产素能诱发母性行为:这些大鼠开始筑巢,舔弄幼鼠,甚至会把走失的幼鼠带回家。给田鼠补充催产素后,田鼠会一生只忠于一个配偶——这在哺乳动物中是非常少见的。2012年,研究者发现秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)也有催产素的类似物,这种激素能帮助线虫识别配偶。


“催产素是一种很古老的分子。”来自印第安纳大学(Indiana University)的Sue Carter这样评价。她所在的实验室完成很多早期的催产素在田鼠中的作用研究。Sue还说,“催产素在进化过程中起到了很多作用。只要是研究催产素对社会行为的影响,总会有所发现。”


催产素的作用还有很多疑团。目前技术很难检测大脑内的催产素,因此催产素释放的部位、时间和量难以确定。催产素影响行为的具体机制研究也进展缓慢。Young说到,“我们想了解的是催产素在大脑中起到的基本作用。”神经手术中有一项重要技术是神经回路的确定,这一技术对于催产素的研究有很大的推动作用。来自美国国家心理健康研究所(US National Institute of Mental Health)研究催产素对田鼠的作用的Thomas Insel表示,神经回路对于研究大脑如何调控行为非常关键。


Froemke聚焦研究负责对幼鼠哭叫产生响应的神经回路基础。他关注的是左侧听觉皮层——此处被认为是负责检测幼鼠哭叫的区域。


Froemke的研究4月份发表于《自然》(Nature)杂志上,该研究表明,催产素能短暂抑制抑制性神经元(负责抑制神经元活动的神经元细胞)活性,从而增强兴奋性神经元活动。


Froemke解释说,“我们的假说是,处女小鼠的大脑中负责对幼鼠哭叫产生响应的区域一直处于压抑状态,当给予幼鼠哭叫和催产素双重刺激时,这个响应网络被激活。”催产素的作用可能是放大刺激信号,增强大脑对这种刺激的敏感性。(Foremke认为,一些人类母亲对宝宝哭叫的声音特别敏感,部分机制可能就是催产素的作用。)


来自纽约大学(New York University)兰贡医学中心(Langone Medical Center)的神经科学家Richard Tsien高度评价了Froemke的工作,“这项研究对于催产素研究领域是一次革命,结合了行为学、脑区域活动和细胞机制研究。这是很了不起的。”Tsien通过检测海马(海马在学习和记忆中起到重要作用)切片来研究催产素对神经回路的作用。2013年一项大鼠实验中,Tsien等人发现催产素选择性地作用于抑制性中间神经元上,从而可以降低神经元回路中背景噪声。Tsien指出,催产素提高了信号传导的效率,把大脑传递信息的能力提高了将近两倍。也就是说,催产素的作用是提高信号,降低噪声。


Froemke和Tsien的研究都表明,催产素是通过增强大脑对视觉、听觉等其它刺激信号来促进社交互动和识别社交信号的能力。Young的研究则表明,催产素能帮助小鼠更好地识别和留意其它小鼠的气味;其他一些人则发现,催产素能帮助人们识别面孔。


催产素并不是孤军作战。2013年,斯坦福大学(Stanford University)的Robert Malenka等人发现,催产素和5羟色胺协同抑制伏隔核(伏隔核在大脑的奖励机制中起到重要作用)神经元活性。在这种协同作用下,小鼠会从与其它小鼠的社交活动中获得愉悦感。Carter认为,催产素只是整个社交调节系统中的一环,在这个网络里,很多其它分子也起到了作用。催产素的特殊之处在于,它在多个系统里都有调节作用。


信任之源


催产素基础研究领域成果迭出,引发了临床科学家们的兴趣。自1950年代起,催产素就被用于助产。因此研究者们认为,在实验中实验催产素理应是很安全的。


大约10年前,心理学研究表明,单次催产素鼻腔喷雾能够多方面影响正常成年人的社会行为。如果受试者在进行投资游戏前吸入催产素,相比于对照组他们更乐意把资本委托给陌生人。同时吸入催产素后,受试者盯着他人眼睛的时间更长,并且通过微表情感知他人情绪状态的能力增强。


鉴于催产素在社会认知中起到关键作用,临床学家们尝试将其用于治疗自闭症等心理疾病。这类心理疾病患者通常社交互动和交流能力有缺陷,对于社会刺激应对不当。科学家们猜想,催产素或许能够缓解这些症状。从2010年起,多项研究似乎都支持这个假说:实验证明,单次催产素鼻腔喷雾能够短暂提高自闭症患者的同情心和社交合作能力。


“当时学界非常兴奋。”来自霍兰德布鲁尔维儿童康复医院(Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital) 自闭症研究中心的Evdokia Anagnostou评价道。但她表示,那些研究者跳过了一些初步步骤,就直接把催产素作为药物进行试验。“说实话,如果严格按照程序走,肯定不能这么干。太仓促了。”由于催产素作为助产药物通过了药物测试,一些研究者根本没有对催产素进行浓度梯度测试,也没有对潜在的心理副作用进行监测。


很多催产素用于治疗自闭症的早期研究非常有局限性,仅一次用药,受试者又少。之后多次用药的实验表明,多次用药并不能取得类似效果。2010年,悉尼大学(University of Sydney)的临床心理学家Adam Guastella 以16位自闭症成年患者为实验对象,发现单次使用催产素能够提高受试者通过观察他人眼睛感知情绪的能力,但连续两个月每天给药两次并不能提高患者的社会认知和社会互动能力。他表示,从长期来看,催产素并不能改善心理疾病。而研究催产素复杂的神经作用需要很长时间。“答案并不简单。”


疑云重重


目前很少有研究把自闭症和催产素信号通路故障联系在一起。今年2月,由加利福利亚大学(University of California)的神经科学家Daniel Geschwind带队进行的一项研究强有力地证实了这一点。Daniel等人发现,Cntnap2基因(部分自闭症患者该基因缺陷)缺陷的小鼠脑内,海马区域中含催产素的神经元较少,社交行为也较少。连续两周每天接受催产素治疗后,这些小鼠恢复正常。Geschwind表示,在此之前,并没有证据表明,自闭症的某些类型与催产素缺陷有关。


Geschwind的研究为自闭症的靶向治疗开辟了一条新道路。正如斯坦福大学(Stanford University)的Karen Parker所说,自闭症的类型很多,其中一些患者催产素信号通路有缺陷,这些人非常适合采用催产素治疗。


目前一些大规模催产素治疗自闭症的临床试验正在进行中,科学家们希望找出催产素治疗对哪些类型的患者有效。北卡罗来纳大学(University of North Carolina)的儿童心理学家Linmarie Sikich 是其中一项试验的负责人。Sikich希望能募集300名年龄在3-17岁的自闭症患者,连续6个月给予这些受试者催产素或安慰剂,之后的6个月里每个人都接受催产素治疗。


与早期研究不同,这些临床试验的受试者的症状类型很多,目的之一在于发现哪些因素是否能够以及多大程度上影响催产素的治疗效果。Sikich选择的分析指标包括社会认知和社会功能,并收集血液样本检测一些能影响催产素效果的生物指标——例如催产素水平和催产素受体水平。Carter评价说,Sikich的做法比较完善,综合考虑了各种影响因素,这是很正确的做法。


但Carter和其他科学家忧心的是,一些自闭症儿童的治疗师和家长表示,他们已经在使用催产素药物——尽管催产素并没有通过全面测试。Carter对此十分担忧,“我们并不知道催产素的作用机制,对于重复使用催产素的副作用也知之甚少。催产素的使用必须十分谨慎。”


一些研究指出,催产素有明显副作用。Carter等人发现,给新生田鼠单次使用低浓度催产素,能够提高成年田鼠找到配偶的概率,但高浓度催产素效果恰恰相反——这可能是因为高浓度时,催产素开始激活其它受体。人类实验也表明,在一些情况下,单次催产素鼻腔喷雾会让受试者在自卫时更好斗。边缘型人格障碍患者接受单次催产素给药后,信任和合作能力降低。


Young表示,基础科研工作者和临床科研工作者的合作能大大推动催产素研究的进展。如果基础研究人员能发现催产素增强大脑处理社会刺激的能力的机制,这有助于临床工作者改进行为治疗中刺激的设计,同时给予患者催产素改善行为——正如Fromeke实验中采用联合使用催产素和幼鼠哭叫来刺激处女小鼠。Young认为,基础科研工作者和临床科研工作者的沟通需要加强。


不过在此之前,我们需要对催产素进行重新定义。Guastella感慨到,“催产素既不能产生爱,又不能产生很多信任。问题是我们习惯于寻找一个简单答案:催产素到底能不能治疗某些患者,它到底能不能增强社交能力。”


但生命科学从来都不简单。Guastella说到,“催产素能以不同方式影响神经回路,且在不同人身上效果不同。这也就意味着,我们要研究的网络非常复杂。”

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